Лечение только аспирином по сравнению с аспирином в сочетании с фондапаринуксом перед ранним коронарным обследованием у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (FOXY)

Актуальные рекомендации Европейского общества кардиологов (2023 г.) (ESC) и Американской кардиологической ассоциации (2014 г.) (AHA) содержат рекомендации класса I по назначению аспирина вместе с антикоагулянтами при немедленном лечении отсутствия подъема сегмента ST. Инфаркт миокарда (NSTEMI). Для пациентов, которым запланирована коронарография (КАГ) в течение 24 часов, рекомендуется начать болюсное введение нефракционированного гепарина (НФГ) в дозе 70–100 ЕД/кг с последующей регулируемой инфузией до достижения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) 60–80 секунд. . Пациентам, которым не запланировано проведение КАГ в течение 24 часов, рекомендуется назначать фондапаринукс в дозе 2,5 мг подкожно (п/к) один раз в день до возможной реваскуляризации с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или выписки. Согласно клиническим рекомендациям Датского общества кардиологов (DSC), фондапаринукс рекомендуется в качестве препарата первого выбора для всех пациентов с ИМбпST в Дании, а гепарин по этому показанию используется редко.

Разрыв бляшки при ИМбпST приводит не только к активации тромбоцитов, но также к активации каскада свертывания крови за счет воздействия тканевого фактора во внешнем пути. Этот каскад приводит к активации факторов VII и X, которые расщепляют протромбин до тромбина. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию тромба. Фондапаринукс, синтетический пентасахарид, напрямую связывается с антитромбином и усиливает его действие, специфически ингибируя активированный фактор X, нарушая свертывающий каскад. Период полувыведения фондапаринукса составляет около 17 часов по сравнению с 1,5 часами для НФГ. Это делает назначение и мониторинг лечения НФГ существенно более трудным и трудоемким по сравнению с лечением фондапаринуксом.

Доказательства, лежащие в основе рекомендаций класса I по лечению антикоагулянтами у пациентов с ИМбпST, основаны на двух метаанализах: Oler et al. (1996) и Эйкельбум и др. (2000).

Метаанализ Oler et al. включили шесть исследований, в которых изучали влияние комбинированной терапии аспирином и гепарином по сравнению с монотерапией аспирином у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема ST (NSTEACS), включая нестабильную стенокардию (UAP) и инфаркт миокарда без подъема ST (NSTEMI). ). Исследование не выявило статистически значимого снижения относительного риска (ОР) = 0,67 (95% ДИ 0,44–1,02). для нового инфаркта миокарда (ИМ) или смерти. Однако результаты указали на тенденцию к потенциальному положительному эффекту от комбинированного лечения гепарином и аспирином.

Свидетельства о возможном положительном эффекте комбинированного лечения аспирином и антикоагулянтами были дополнительно подтверждены публикацией исследования FRISC I (1996), в которое вошли 1506 пациентов с NSTEACS. Это было в два раза больше пациентов, чем во всех исследованиях, включенных в метаанализ Oler et al. Пациенты в исследовании FRISC I были рандомизированы на лечение либо аспирином и плацебо, либо аспирином и далтепарином (низкомолекулярным гепарином [НМГ]). Первичной конечной точкой было возникновение смерти или нового ИМ в течение 6 дней. Результаты показали значительное снижение первичной конечной точки с отношением шансов (ОШ) 0,37 (95% ДИ 0,20–0,68, р = 0,001).

Эйкельбум и др. расширили метаанализ Oler et al. включить исследование FRISC-I (2000 г.). Расширенный метаанализ продемонстрировал статистически значимое ОШ 0,53 (95% ДИ 0,38–0,73, p<0,001) в пользу комбинированной терапии по сравнению с монотерапией аспирином при рассмотрении случаев смерти и нового ИМ у пациентов с НПБП ST.

Важно отметить, что эти исследования проводились в то время, когда инвазивная оценка CAG у пациентов с NSTEACS обычно не проводилась. Так, исследование FRISC-I показало, что общее количество реваскуляризаций через 6 дней составило 0,8 %, что связано с трудноизлечимой стенокардией, несмотря на соответствующее лечение.

Ранняя инвазивная оценка пациентов с ИМбпST была введена только после 1999 года. Краеугольным камнем этих изменений стало исследование FRISC-II (1999), в котором изучалось влияние ранней инвазивной стратегии по сравнению с медикаментозным лечением у пациентов с ИМбпST. У 96% пациентов из инвазивной группы КАГ была выполнена в течение 7 дней, в среднем 4 дня. Все пациенты получали либо НМГ, либо НФГ до проведения CAG или, по крайней мере, в течение пяти дней в неинвазивной группе. У пациентов, получавших инвазивное лечение по сравнению с неинвазивным, наблюдалось снижение риска смерти или нового ИМ через шесть месяцев с отношением риска 0,78 (95% ДИ 0,62-0,98, р=0,031). Если рассматривать отдельно возникновение нового ИМ, то снижение риска также значительно снижается. Разница только в смертности не уменьшилась существенно, но наблюдалась тенденция к снижению в инвазивной группе. Более того, частота возникновения симптомов и повторных госпитализаций сократилась вдвое. Сегодня раннее инвазивное лечение рекомендуется всем пациентам с ИМбпST.

В 2006 году исследование OASIS 5, рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) с участием 20 078 пациентов, продемонстрировало, что лечение фондапаринуксом не уступает лечению эноксапарином (НМГ) в комбинированной терапии с аспирином у пациентов с NSTEACS. Первичной конечной точкой была смерть, новый ИМ или рефрактерная ишемия в течение 9 дней, и исследование показало коэффициент риска 1,01 (95% ДИ 0,90–1,13). Интересно, что лечение эноксапарином было связано с более высоким риском кровотечения, долгосрочной смертности и заболеваемости. Эти результаты легли в основу текущих рекомендаций ESC, которые рекомендуют лечение фондапаринуксом пациентам с ИМбпST, когда CAG и, возможно, ЧКВ недоступны в течение 24 часов.

Риск кровотечения:

Интуитивно понятно, что комбинированная терапия аспирином и антикоагулянтом увеличивает риск кровотечения по сравнению с монотерапией аспирином. В метаанализе Eikelboom et al. (2000) они продемонстрировали повышенный ОШ 1,88 (ДИ 95% 0,60-5,87, p = 0,28) при тяжелом кровотечении при лечении НФГ и аспирином по сравнению с лечением только аспирином. Этот результат не был значимым, однако мог означать повышенный риск кровотечения при комбинированной терапии.

Метаанализ Eikelboom et al. не сообщили о результатах о небольших кровотечениях. Однако, проанализировав статьи, включенные в метаанализ Eikelboom et al. один за другим можно наблюдать явную тенденцию к увеличению риска небольших кровотечений. Частота малых кровотечений колеблется от 6–14 % в группе комбинированной терапии по сравнению с 0–3 % в группе монотерапии аспирином. Несмотря на то, что статистический анализ не проводился, разница в незначительном кровотечении, несомненно, значима.

Тяжелые кровотечения включали такие события, как внутричерепное кровотечение, необходимость переливания крови и кровотечение, приводящее к смерти. Незначительные кровотечения относились к гематомам и кровотечениям из места введения, хотя точные определения незначительных и тяжелых кровотечений варьировались от исследования к исследованию.

Значительная часть малых кровотечений была связана с катетеризацией. Это также наблюдалось в исследовании FRISC-II, где наблюдалось увеличение частоты кровотечений в инвазивной группе по сравнению с неинвазивной группой, несмотря на более короткий период лечения НМГ в инвазивной группе.

Обоснование:

Все вышеупомянутые исследования проводились в период, когда раннее инвазивное лечение ни в коем случае не было стандартной практикой лечения пациентов с ИМбпST. В исследовании FRISC-I, которое следует рассматривать как один из основных принципов введения антикоагулянтной терапии при остром ИМбпST, только 0,8% всех пациентов подверглись реваскуляризации через 6 дней. Это существенно контрастирует с сегодняшней практикой, где годовой отчет Датского кардиологического регистра за 2022 год показал, что 96% пациентов с ИМбпST или UAP были инвазивно обследованы и потенциально реваскуляризированы в течение 72 часов. В любом случае это должно вызвать вопросы о достоверности исследований в качестве основы для текущих рекомендаций по лечению ИМбпST.

Пересмотр текущей стратегии лечения дополнительно подтверждается потенциальным повышенным риском кровотечений, связанным с комбинированной терапией по сравнению с монотерапией аспирином. Поэтому естественно задаться вопросом, подвергаем ли мы в настоящее время пациентов ненужному риску при нынешнем режиме лечения.

Кроме того, сокращение объема медицинского лечения пациентов с ИМбпST приведет к снижению затрат. Кроме того, можно ожидать снижения рабочей нагрузки в отделениях кардиологии, особенно в тех, которые используют НФГ в качестве первого выбора для лечения антикоагулянтами, поскольку это требует тщательного мониторинга АЧТВ.

Выбор препаратов сравнения. В этом исследовании фондапаринукс и аспирин будут сравниваться только с одним аспирином, поскольку это стандартная практика в Дании. Согласно рекомендациям AHA, варианты антикоагуляции включают эноксапарин, НФГ, фондапаринукс или бивалирудин. Аналогично, ESC рекомендует использовать НФГ, если КАГ проводится в течение 24 часов, и фондапаринукс, если процедура откладывается более чем на 24 часа. Данные предыдущих исследований (Eikelboom et al. и Yusuf et al.) показали, что эффективность НФГ эквивалентна НМГ, а фондапаринукс эквивалентен НМГ. Основываясь на этом, исследователи полагают, что результаты этого исследования могут быть применимы к другим вариантам антикоагулянтной терапии перед CAG у пациентов с ИМбпST, а не только к фондапаринуксу.

Цели:

Основная цель:

Сравнить эффективность у пациентов, получавших только аспирин, по сравнению с комбинированной терапией фондапаринуксом и аспирином до ранней инвазивной стратегии у пациентов с ИМбпST.

Вторичная цель:

Оценить и сравнить относительный риск кровотечений, связанный с применением аспирина отдельно и в сочетании с фондапаринуксом перед инвазивной стратегией у пациентов с ИМбпST.

Гипотеза:

• Лечение только аспирином не уступает в предотвращении смертности, новых случаев ИМ и рефрактерной ишемии в течение 30 дней по сравнению с комбинированным лечением аспирином и фондапаринуксом у пациентов с ИМбпST до начала ранней инвазивной стратегии.
• Лечение только аспирином превосходит комбинированное лечение аспирином и фондапаринуксом в отношении риска кровотечения, определяемого как BARC выше 3 критериев (19)) у пациентов с ИМбпST до начала ранней инвазивной стратегии.

Размер выборки:

Согласно ежегодному отчету Датского кардиологического регистра (2022 г.), у пациентов с НСТЕАКС, перенесших ЧКВ, 30-дневная смертность составила 2,1%. Однако эти данные также включают пациентов с UAP и пациентов, которым не проводилось ЧКВ. Исследователи ожидают, что 30-дневная смертность и 30-дневный новый ИМ в когорте только с пациентами с ИМбST будут немного выше, около 3%.

Локальный обзор данных о пациентах с ИМбпST в регионе Мидтъюлланд показал, что около 9% этих пациентов после госпитализации было назначено острая ХАГ. Примерно половина из них были оценены как возможные субъекты данного исследования.

Исходя из этого, исследователи ожидают, что около 5% пациентов, которым назначена подострая CAG, перейдут в острую CAG. В целом это дает нам ожидаемую совокупную частоту событий 8%.

Для исследования потребуется мощность 80 % и установлен односторонний доверительный интервал 97,5 % (что эквивалентно двустороннему доверительному интервалу 95 %). Наш абсолютный запас не меньшей эффективности при ожидаемой частоте событий 8 % составит 2,2 %. Это соответствует относительному пределу не меньшей эффективности 1,275.

Если предположить, что совокупная частота событий одинакова в обеих группах и действительно нет разницы между двумя вмешательствами, всего потребуется 4776 (2388 в каждой группе) пациентов. Такой размер выборки будет гарантировать, что верхний предел одностороннего 97,5% доверительного интервала с 80% уверенностью исключит разницу более 2,2% в пользу группы аспирина.

Размер корректирующей выборки для анализа потерь и промежуточного анализа:

С поправкой на ожидаемую потерю в 5 % наш новый размер выборки составит 5028. Кроме того, для учета одного промежуточного анализа применяется коэффициент умножения 1,008, в результате чего общий размер выборки составляет 5068 пациентов (по 2534 в каждой группе).

Планы оценки и сбора основных результатов:

Данные для оценки первичных конечных точек и конечных точек безопасности в основном будут получены непосредственно из электронного медицинского журнала пациента. Данные будут получены медсестрами-исследователями или главными исследователями и записаны в заранее заданную электронную ИРК в REDCap/Corolog. Это будет включать в себя переход в острую ХАГ, 30-дневную смертность, новый ИМ в течение 30 дней, ССВА, тяжелые тромботические явления и тяжелые кровотечения, как указано в разделе «Исходы». Эти конечные точки будут получены через 30 дней. Первичная конечная точка 30-дневной смертности также будет проверена через Датскую систему регистрации актов гражданского состояния для перекрестной проверки на предмет любых задержек или неточностей в сообщениях о смерти в электронных медицинских записях пациентов.

Планы оценки и сбора вторичных результатов, исходных данных и других данных исследования:

Вторичные результаты вместе с исходными характеристиками будут получены исключительно из датских реестров.

Расположение:

К участию приглашаются все кардиологические отделения или отделения неотложной помощи Дании, принимающие пациентов с ИМбпST.

Совет по контролю за безопасностью данных (DSMB) – еще не назначен:

В состав DSMB будут входить следующие члены:

• Два кардиолога не участвовали в проведении исследования
• Статистик
• Эпидемиолог

Основная роль DSMB заключается в мониторинге безопасности и эффективности исследования. Члены DSMB будут независимы и не будут участвовать в ином проведении исследования или иметь какую-либо финансовую заинтересованность в результатах исследования. Они будут нести ответственность за проведение промежуточного анализа.

DSMB будет подчиняться непосредственно спонсору исследования, главному исследователю и руководящему комитету.

Этика исследования и одобрение:

Перед началом исследования исследование будет одобрено через Информационную систему клинических исследований (CTIS) Комитетом по медицинской этике (VMK) и DKMA.

Публикация:

Ожидается, что исследование будет опубликовано как минимум в одном признанном международном рецензируемом журнале. Документ будет составлен независимо от того, будут ли результаты нейтральными, положительными, отрицательными или неубедительными.