Behandeling met alleen aspirine versus aspirine in combinatie met Fondaparinux vóór vroege coronaire beoordeling bij patiënten met een myocardinfarct zonder ST-elevatie (FOXY)

Achtergrond De huidige richtlijnen van de European Society of Cardiology (2023) (ESC) en American Heart Association (2014) (AHA) geven een klasse-I-aanbeveling voor de toediening van aspirine samen met een antistollingsmiddel bij de onmiddellijke behandeling van niet-ST-elevatie. Myocardinfarct (NSTEMI). Voor patiënten die binnen 24 uur een coronaire angiografie (CAG) moeten ondergaan, wordt aanbevolen om een ​​ongefractioneerde heparine (UFH) bolus van 70-100 E/kg te starten, gevolgd door een aanpasbaar infuus tot een geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APPT) van 60-80 seconden. . Het wordt aanbevolen dat patiënten die niet binnen 24 uur een CAG krijgen, worden behandeld met fondaparinux 2,5 mg subcutaan (s.c.) eenmaal daags tot mogelijke revascularisatie met percutane coronaire interventie (PCI) of ontslag. Volgens de klinische richtlijnen van de Deense Vereniging voor Cardiologie (DSC) wordt fondaparinux aanbevolen als eerste keuze voor alle patiënten met NSTEMI in Denemarken, en wordt heparine bij deze indicatie zelden gebruikt.

Een plaqueruptuur bij NSTEMI resulteert niet alleen in de activering van bloedplaatjes, maar ook in de activering van de stollingscascade door blootstelling van weefselfactor in de extrinsieke route. Deze cascade leidt tot activering van Factor VII en X, die protrombine in trombine splitsen. Trombine zet vervolgens fibrinogeen om in fibrine, wat leidt tot trombusvorming. Fondaparinux, een synthetisch pentasaccharide, bindt zich rechtstreeks aan antitrombine en versterkt het effect ervan, waarbij het specifiek de geactiveerde factor X remt en de stollingscascade verstoort. Fondaparinux heeft een halfwaardetijd van ongeveer 17 uur, vergeleken met slechts 1,5 uur voor UFH. Dit maakt de toediening en monitoring van UFH-behandeling aanzienlijk moeilijker en tijdrovender in vergelijking met behandeling met fondaparinux.

Het bewijs achter de Klasse-I-aanbeveling voor behandeling met antistollingsmiddelen bij patiënten met NSTEMI is gebaseerd op twee meta-analyses: Oler et al. (1996) en Eikelboom et al. (2000).

De meta-analyse van Oler et al. omvatten zes onderzoeken waarin het effect werd onderzocht van combinatietherapie met aspirine en heparine vergeleken met aspirine alleen bij patiënten met niet-ST-elevatie acuut coronair syndroom (NSTEACS), bestaande uit instabiele angina pectoris (UAP) en niet-ST-elevatie myocardinfarct (NSTEMI). ). Het onderzoek toonde geen statistisch significante vermindering aan van het relatieve risico (RR) = 0,67 (95% BI 0,44-1,02) voor een nieuw myocardinfarct (MI) of overlijden. De resultaten wezen echter op een trend in de richting van een potentieel positief effect van de combinatiebehandeling met zowel heparine als aspirine.

De indicatie voor een mogelijk positief effect van een combinatiebehandeling met zowel aspirine als anticoagulantia werd verder versterkt door de publicatie van de FRISC I-studie (1996), waaraan 1506 patiënten met NSTEACS deelnamen. Dit waren twee keer zoveel patiënten als in alle onderzoeken die waren opgenomen in de meta-analyse van Oler et al. De patiënten in het FRISC I-onderzoek werden gerandomiseerd naar behandeling met aspirine en placebo of aspirine en dalteparine (laagmoleculairgewichtheparine [LMWH]). Het primaire eindpunt was het optreden van overlijden of een nieuw MI binnen 6 dagen. De resultaten lieten een significante reductie zien in het primaire eindpunt, met een odds ratio (OR) van 0,37 (95% BI 0,20-0,68, p = 0,001).

Eikelboom et al. breidde de meta-analyse van Oler et al. uit. om de FRISC-I-studie (2000) op te nemen. De uitgebreide meta-analyse toonde een statistisch significante OR aan van 0,53 (95% BI 0,38-0,73, p<0,001) in het voordeel van combinatietherapie vergeleken met alleen aspirine bij het overwegen van overlijden en nieuw MI bij patiënten met NSTEACS.

Het is belangrijk op te merken dat deze onderzoeken werden uitgevoerd in een tijd waarin invasieve evaluatie met CAG niet routinematig werd uitgevoerd bij patiënten met NSTEACS. Uit het FRISC-I onderzoek bleek bijvoorbeeld dat het totaal aantal revascularisaties na 6 dagen 0,8% bedroeg en dat dit te wijten was aan hardnekkige angina pectoris ondanks relevante medicatie.

Vroege invasieve evaluatie bij patiënten met NSTEMI werd pas na 1999 geïntroduceerd. Een hoeksteen van deze verandering was de FRISC-II-studie (1999), waarin het effect werd onderzocht van een vroege invasieve strategie versus medische behandeling bij patiënten met NSTEMI. Van de patiënten in de invasieve arm werd bij 96% binnen 7 dagen een CAG uitgevoerd, met een mediaan van 4 dagen. Alle patiënten werden voorafgaand aan de CAG of ten minste vijf dagen in de niet-invasieve arm behandeld met LMWH of UFH. Patiënten die invasief werden behandeld in vergelijking met niet-invasief behandelden, vertoonden na zes maanden een risicoreductie in overlijden of nieuwe MI met een risicoratio van 0,78 (95% BI 0,62-0,98, p=0,031). Op zichzelf genomen was het optreden van een nieuw MI ook een significante vermindering van het risico. Het verschil in sterfte alleen was niet significant kleiner, maar er was wel een trend richting reductie in de invasieve arm. Bovendien halveerden het optreden van klachten en heropnames. Tegenwoordig wordt een vroege invasieve behandeling aanbevolen bij alle patiënten met NSTEMI.

In 2006 toonde de OASIS 5-studie, een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) met 20.078 patiënten, aan dat behandeling met fondaparinux niet-inferieur was aan behandeling met enoxaparine (LMWH) in combinatietherapie met aspirine bij patiënten met NSTEACS. Het primaire eindpunt was overlijden, nieuw MI of refractaire ischemie binnen 9 dagen en het onderzoek toonde een risicoratio van 1,01 aan (95% BI 0,90-1,13). Interessant is dat behandeling met enoxaparine geassocieerd was met een hoger risico op bloedingen, langdurige mortaliteit en morbiditeit. Deze resultaten vormden de basis voor de huidige richtlijnen van ESC, die behandeling met fondaparinux aanbevelen bij patiënten met NSTEMI wanneer CAG en mogelijk PCI niet binnen 24 uur beschikbaar zijn.

Risico op bloedingen:

Intuïtief zal combinatietherapie met aspirine samen met een antistollingsmiddel het bloedingsrisico verhogen vergeleken met aspirine alleen. In de meta-analyse van Eikelboom et al. (2000) toonden zij een verhoogde OR aan van 1,88 (CI 95% 0,60-5,87, p= 0,28) voor ernstige bloedingen bij behandeling met UFH en aspirine vergeleken met aspirine alleen. Dit resultaat was niet significant, maar zou bij combinatietherapie een verhoogd risico op bloedingen kunnen impliceren.

De meta-analyse van Eikelboom et al. rapporteerde geen resultaten over kleine bloedingen. Door echter de artikelen in de meta-analyse van Eikelboom et al. stuk voor stuk kan een duidelijke tendens naar een verhoogd risico op kleine bloedingen worden waargenomen. Het optreden van kleine bloedingen varieert van 6-14% in de groep met combinatietherapie vergeleken met 0-3% in de groep met alleen aspirine. Ook al is er geen statistische analyse uitgevoerd, het verschil in lichte bloedingen is ongetwijfeld significant.

Bij ernstige bloedingen waren gebeurtenissen betrokken zoals intracraniale bloedingen, de noodzaak van bloedtransfusie en bloedingen met de dood tot gevolg. Kleine bloedingen hadden betrekking op hematomen en bloedingen op de inbrengplaats, hoewel de nauwkeurige definities van kleine en ernstige bloedingen van onderzoek tot onderzoek varieerden.

Een substantieel deel van de kleine bloedingscomplicaties hield verband met katheterisatie. Dit werd ook waargenomen in de FRISC-II studie, waar een verhoogd optreden van bloedingen werd waargenomen in de invasieve arm vergeleken met de niet-invasieve arm, ondanks de kortere behandelperiode met LMWH in de invasieve arm.

Reden:

Alle bovengenoemde onderzoeken zijn uitgevoerd in een periode waarin vroege invasieve behandeling geenszins de standaardpraktijk was bij de behandeling van patiënten met NSTEMI. In de FRISC-I studie, die gezien moet worden als een van de belangrijkste pijlers in de introductie van antistollingsbehandeling in de acute setting van NSTEMI, was na 6 dagen slechts 0,8% van alle patiënten gerevasculariseerd. Dit staat in substantieel contrast met de huidige praktijk, waar uit het jaarrapport van de Deense Hartregistratie uit 2022 bleek dat 96% van de patiënten met NSTEMI of UAP invasief werd beoordeeld en mogelijk binnen 72 uur werd gerevasculariseerd. Dit moet in ieder geval vragen oproepen over de validiteit van de onderzoeken als basis voor de huidige richtlijnen bij de behandeling van NSTEMI.

Een heroverweging van de huidige behandelstrategie wordt verder ondersteund door het potentieel verhoogde risico op bloedingen geassocieerd met combinatietherapie vergeleken met alleen aspirine. Het is daarom logisch dat we ons afvragen of we patiënten momenteel blootstellen aan onnodige risico's met het huidige behandelregime.

Bovendien zou het verminderen van de omvang van de medische behandeling voor patiënten met NSTEMI tot lagere kosten leiden. Bovendien zou je een verminderde werkdruk verwachten op de cardiologieafdelingen, vooral op de afdelingen die UFH als eerste keuze gebruiken voor behandeling met antistollingsmiddelen, omdat hiervoor nauwlettend toezicht op de APPT vereist is.

Keuze van comparatoren In dit onderzoek worden alleen fondaparinux en aspirine vergeleken met aspirine alleen, aangezien dit de standaardpraktijk is in Denemarken. Volgens de AHA-richtlijnen omvatten de opties voor antistolling Enoxaparine, UFH, fondaparinux of bivalirudine. Op dezelfde manier beveelt ESC het gebruik van UFH aan als CAG binnen 24 uur wordt uitgevoerd, en fondaparinux als de procedure langer dan 24 uur wordt uitgesteld. Het bewijsmateriaal uit eerdere onderzoeken (Eikelboom et al. en Yusuf et al.) toonde aan dat de werkzaamheid van UFH gelijkwaardig is aan die van LMWH en dat fondaparinux gelijkwaardig is aan LMWH. Op basis hiervan zijn de onderzoekers van mening dat de resultaten uit dit onderzoek toepasbaar kunnen zijn op de andere opties van antistollingsopties voorafgaand aan CAG bij NSTEMI-patiënten en niet uitsluitend op fondaparinux.

Doelstellingen:

Primaire doelstelling:

Om de werkzaamheid te vergelijken bij patiënten die alleen met aspirine worden behandeld, vergeleken met combinatietherapie met fondaparinux en aspirine voorafgaand aan een vroege invasieve strategie bij patiënten met NSTEMI.

Secundaire doelstelling:

Het evalueren en vergelijken van het relatieve bloedingsrisico dat gepaard gaat met het gebruik van aspirine alleen en in combinatie met fondaparinux voorafgaand aan een invasieve strategie bij patiënten met NSTEMI

Hypothese's:

• Behandeling met alleen aspirine is niet inferieur wat betreft de preventie van overlijden, nieuw MI en refractaire ischemie binnen 30 dagen vergeleken met de combinatiebehandeling met aspirine en fondaparinux bij patiënten met NSTEMI vóór de vroege invasieve strategie
• Behandeling met aspirine alleen is superieur aan combinatiebehandeling met aspirine en fondaparinux wat betreft het risico op bloedingen gedefinieerd als BARC boven 3 criteria (19)) bij patiënten met NSTEMI voorafgaand aan een vroege invasieve strategie

Steekproefgrootte:

Volgens het jaarverslag van de Danish Heart Registry (2022) had een patiënt met NSTEACS die PCI onderging een sterftecijfer van 2,1% na 30 dagen. Deze gegevens omvatten echter ook patiënten met UAP en patiënten die niet met PCI zijn behandeld. De onderzoekers verwachten dat de 30-dagenmortaliteit en het 30-daagse nieuwe MI in een cohort met alleen NSTEMI-patiënten iets hoger zullen zijn, rond de 3%.

Uit een lokaal onderzoek van de gegevens over patiënten met NSTEMI in de regio Midtjylland bleek dat ongeveer 9% van deze patiënten na opname een acute CAG zou ondergaan. Ongeveer de helft hiervan werd beoordeeld als mogelijke onderwerpen voor dit onderzoek.

Op basis hiervan verwachten de onderzoekers dat ongeveer 5% van de proefpersonen bij wie een subacute CAG is gepland, zal overgaan naar acute CAG. In totaal geeft dit ons een verwacht samengesteld gebeurtenispercentage van 8%.

Voor het onderzoek is een power van 80% vereist en wordt een eenzijdig betrouwbaarheidsinterval van 97,5% ingesteld (equivalent aan een tweezijdig betrouwbaarheidsinterval van 95%). Onze absolute non-inferioriteitsmarge met een verwacht gebeurtenispercentage van 8% zal 2,2% bedragen. Dit komt overeen met een relatieve non-inferioriteitsmarge van 1,275.

Ervan uitgaande dat het samengestelde aantal voorvallen in beide groepen hetzelfde is en er werkelijk geen verschil is tussen de twee interventies, zijn er in totaal 4776 (2388 in elke groep) patiënten nodig. Deze steekproefomvang zal ervoor zorgen dat de bovengrens van een eenzijdig betrouwbaarheidsinterval van 97,5% met 80% zekerheid een verschil van meer dan 2,2% in het voordeel van de aspirinegroep zal uitsluiten.

Aanpassing steekproefomvang voor verlies- en tussentijdse analyse:

Door te corrigeren voor een verwacht verlies van 5% komt onze nieuwe steekproefomvang uit op 5028. Om rekening te houden met één tussentijdse analyse wordt bovendien een vermenigvuldigingsfactor van 1,008 toegepast, wat resulteert in een totale steekproefomvang van 5068 patiënten (2534 in elke groep).

Plannen voor beoordeling en verzameling primaire uitkomst:

De gegevens voor de beoordeling van de primaire eindpunten en de veiligheidseindpunten zullen voornamelijk rechtstreeks uit het elektronische medische tijdschrift van de patiënt worden verkregen. De gegevens worden verkregen door onderzoeksverpleegkundigen of hoofdonderzoekers en vastgelegd in een vooraf gedefinieerde eCRF in REDCap/Corolog. Dit omvat conversie naar acute CAG, sterfte na 30 dagen, nieuw MI binnen 30 dagen, CVA, ernstige trombotische voorvallen en ernstige bloedingen zoals vermeld onder uitkomsten. Deze eindpunten worden na 30 dagen verkregen. Het primaire eindpunt van sterfte na 30 dagen zal ook worden geverifieerd via het Deense Burgerlijke Registratiesysteem om te controleren op eventuele vertragingen of discrepanties in de rapportage van sterfgevallen in de elektronische medische dossiers van de patiënt.

Plannen voor beoordeling en verzameling van secundaire uitkomst-, baseline- en andere onderzoeksgegevens:

Secundaire uitkomsten samen met de basislijnkarakteristieken zullen uitsluitend uit Deense registers worden verkregen.

Locatie:

Alle cardiologieafdelingen of spoedeisende hulpafdelingen in Denemarken waar patiënten met NSTEMI zijn opgenomen, worden uitgenodigd om deel te nemen.

Data Safety Monitoring Board (DSMB) - nog niet toegewezen:

De DSMB zal bestaan ​​uit de volgende leden:

• Twee cardiologen die niet bij de uitvoering van het onderzoek betrokken waren
• Statisticus
• Epidemioloog

De primaire rol van DSMB is het bewaken van de veiligheid en werkzaamheid van het onderzoek. De leden van DSMB zullen onafhankelijk zijn en zullen niet betrokken zijn bij de verdere uitvoering van het onderzoek, noch zullen zij enig financieel belang hebben bij de uitkomst van het onderzoek. Zij zullen verantwoordelijk zijn voor de uitvoering van de tussentijdse analyse.

De DSMB rapporteert rechtstreeks aan de sponsor van het onderzoek, de hoofdonderzoeker en de stuurgroep.

Onderzoeksethiek en goedkeuring:

De studie zal vóór aanvang worden goedgekeurd via het Clinical Trial Information System (CTIS) door de Medisch Ethische Commissie (VMK) en de DKMA.

Publicatie:

De studie verwacht te resulteren in een publicatie in tenminste één erkend internationaal peer-reviewed tijdschrift. Het artikel wordt opgesteld ongeacht of de resultaten neutraal, positief, negatief of niet doorslaggevend zijn.