Inhibitor JAK1 Ivarmacitinib, reverzní imunoterapeutická rezistence u TNBC

Kritéria zahrnutí:

1. Věk 18-70 let (včetně obou konců);
2. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0,1, 2;
3. Metastatický nebo lokálně pokročilý, histologicky dokumentovaný TNBC;
4. Histologicky potvrzená diagnóza TNBC charakterizovaná negativním estrogen-receptorem (ER-), progesteronovým receptorem negativním (PR-) a negativním receptorem lidského epidermálního růstového faktoru-2 (HER2-);
5. Radiologický/objektivní důkaz recidivy nebo progrese onemocnění po imunoterapii (anti-PD-1/PD-L1 protilátky) pro metastatický karcinom prsu (MBC);
6. U pacientů refrakterních/rezistentních na protilátky anti-PD-1/PD-L1 by neměla existovat žádná toxicita související s anti-PD-1/PD-L1 z předchozích terapií;
7. Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1;
8. Očekávaná délka života ≥3 měsíce;

9. Funkce hlavních orgánů jsou v zásadě normální a splňují následující podmínky:

   I. Kritéria rutinního vyšetření krve musí splňovat: HB ≥90 g/l (bez krevní transfuze do 14 dnů); ANC ostrost 1,5 x 10^9 / L; PLT ostrost 90 x 10^9 / L; II. Biochemické testy by měly splňovat následující kritéria: Albumin ≥3,0 g/dl; TBIL≤1,5×ULN (horní hranice běžné hodnoty); ALT a AST <3xULN; Pokud byly přítomny jaterní metastázy, ALT a AST≤ 5×ULN; Cr v séru ≤1,5×ULN, clearance endogenního kreatininu > 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas ≤ 1,5 násobek ULN; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)≤1,5 krát ULN III. Mužské QTcF < 450 ms, ženské QTcF < 470 ms; LVEF > 50 %;

10. Neabsolvovali radioterapii, molekulárně cílenou terapii nebo chirurgický zákrok do 3 týdnů před zahájením studie a zotavili se z akutní toxicity předchozí léčby (pokud byla provedena operace, rána se zcela zahojila); Žádná periferní neuropatie nebo periferní neurotoxicita I. stupně;
11. U fertilních žen bylo požadováno, aby používaly lékařsky schválenou antikoncepční metodu během období studijní léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po posledním užití studovaného léku;
12. Subjekty se dobrovolně připojily ke studii, podepsaly informovaný souhlas, měly dobrou shodu a spolupracovaly při sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní mozkové metastázy, rakovinná meningitida, primární nádory centrálního nervového systému (CNS) neléčené chirurgicky nebo radioterapií; Stabilní po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě a může být zahrnuto vysazení kortikosteroidů > 2 týdny;
2. Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění nebo autoimunitního onemocnění, které se může opakovat (s výjimkou dobře kontrolovaného diabetu 1. typu, hypotyreózy (kterou lze kontrolovat pouze hormonální substituční terapií), dobře kontrolované celiakie, kožních onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie), jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává opakování bez vnějšího spouštěče);
3. již dříve dostávali Eribulin;
4. Jakékoli aktivní malignity ≤ 2 roky před prvním podáním léku, s výjimkou specifických rakovin studovaných v této studii a všech lokálně recidivujících rakovin, které byly léčeny radikální léčbou (jako je resekovaná bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, děložního čípku nebo prsu karcinom in situ);
5. Máte aktivní autoimunitní onemocnění nebo onemocnění vyžadující léčbu systémovými steroidními hormony nebo imunosupresivními léky nebo jinou získanou (HIV infekce), vrozenou imunodeficienci nebo v anamnéze transplantaci orgánů (včetně alogenní transplantace kostní dřeně);
6. Kortikosteroidy ≤14 dní před prvním podáním studovaného léku;
7. Nekontrolovaný diabetes mellitus, hypoalbuminémie ≥ 3. stupně nebo laboratorní testy byly přítomny ≤ 14 dní před prvním podáním studovaného léku nebo abnormality > 1. stupně v krvi draslíku, sodíku nebo vápníku navzdory standardní lékové terapii;
8. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, neinfekční pneumonie nebo nekontrolované onemocnění, včetně plicní fibrózy a akutního onemocnění plic;
9. Závažné chronické nebo aktivní infekce (včetně tuberkulózy atd.) vyžadující systémovou antimikrobiální, antifungální nebo antivirovou léčbu během 14 dnů před prvním podáním léku. Poznámka: Antivirová terapie je povolena u pacientů s virovou hepatitidou
10. Aktivní psychiatrické poruchy (schizofrenie, velká depresivní porucha, bipolární porucha atd.). Léčba deprese antidepresivy není vylučovacím kritériem;
11. Neléčení nosiči chronické hepatitidy B nebo chronické hepatitidy B (HBV) (HBV DNA > 500 IU/ml) nebo aktivní nosiči HCV s detekovatelnou HCV RNA. Poznámka: Mohou být zařazeni inaktivní nosiči povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), léčení a stabilní pacienti s hepatitidou B (HBV DNA < 500 IU/ml);
12. Jakýkoli větší chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii ≤ 28 dní před prvním podáním léku;
13. předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů;

14. Kterékoli z následujících kardiovaskulárních kritérií

    1. Přítomnost kardiogenní bolesti na hrudi ≤ 28 dní
    2. Přítomnost symptomatické plicní embolie ≤ 28 dní
    3. Vyšetřit jakoukoli anamnézu akutního infarktu myokardu ≤ 6 měsíců
    4. Anamnéza srdečního selhání ≤ 6 měsíců na jakémkoli stupni III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    5. Přítomnost jakékoli příhody ventrikulární arytmie ≤ 6 měsíců stupně 2 nebo vyšší závažnosti
    6. Jakákoli cerebrovaskulární příhoda v anamnéze ≤ 6 měsíců
    7. Opravený interval QT (QTc) (opravený metodou Fridericia) >450 ms.
15. Jakákoli synkopa nebo záchvat, ke kterým došlo ≤ 28 dní;
16. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako: systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg)
17. Hypersenzitivita na ivarmacitinib nebo na kteroukoli složku obalu;
18. Systémová chemoterapie do 28 dnů od počátečního podání hodnoceného léčiva nebo imunoterapie (např. interleukin, interferon, thymosin atd.), hormonální terapie, cílená léčba nebo jakákoliv hodnocená terapie do 14 dnů od počátečního podání hodnoceného léčiva nebo do 5 poločasy rozpadu, podle toho, co je kratší;
19. Použití jakékoli čínské bylinné medicíny nebo patentované čínské medicíny s protirakovinnou aktivitou schválenou Národním úřadem pro léčiva (NMPA) během 14 dnů před prvním podáním hodnoceného léku (bez ohledu na typ rakoviny);
20. Toxicita z předchozí protinádorové terapie se nezlepšila na výchozí hodnotu ani se nestabilizovala, s výjimkou AE, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko (např. vypadávání vlasů, neuropatie a specifické laboratorní abnormality);
21. Obdrželi jste živou vakcínu ≤ 28 dní předtím. Poznámka: Vakcína proti sezónní chřipce je inaktivovaná vakcína v širokém slova smyslu a je povoleno ji používat. Intranazální vakcína proti chřipce je živá vakcína a neměla by se používat;
22. Základní zdravotní stav (včetně laboratorních abnormalit), zneužívání alkoholu nebo drog nebo závislost, která brání podávání studovaného léčiva nebo interferuje s interpretací toxicity studovaného léčiva a AE, nebo vede k nedostatečné nebo snížené adherenci ke studii;
23. Souběžná účast v jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo v období sledování intervenční studie;
24. Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění, která významně ovlivňují gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, totální resekce žaludku nebo tenkého střeva, bariatrická chirurgie, zánětlivé onemocnění střev nebo neúplná nebo úplná střevní obstrukce;
25. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo abdominální výpotek vyžadující častou drenáž nebo lékařskou intervenci do 7 dnů od prvního podání léku (klinicky významná recidiva vyžadující další intervenci do 2 týdnů po intervenci, s výjimkou cytologického testování exsudátu);
26. Těhotné nebo kojící ženy.