El inhibidor de JAK1 ivarmacitinib revierte la resistencia a la inmunoterapia en TNBC

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-70 años (ambos extremos incluidos);
2. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0,1, 2;
3. TNBC metastásico o localmente avanzado, documentado histológicamente;
4. Diagnóstico histológicamente confirmado de TNBC caracterizado por receptor de estrógeno negativo (ER-), receptor de progesterona negativo (PR-) y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-);
5. Evidencia radiológica/objetiva de recurrencia o progresión de la enfermedad después de la inmunoterapia (anticuerpos anti-PD-1/PD-L1) para el cáncer de mama metastásico (CMM);
6. Para los pacientes refractarios/resistentes a los anticuerpos anti-PD-1/PD-L1, no debe haber toxicidad relacionada con el tratamiento anti-PD-1/PD-L1 debido a terapias anteriores;
7. Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1;
8. Esperanza de vida ≥3 meses;

9. Las funciones de los órganos principales son básicamente normales y cumplen las siguientes condiciones:

   I. Los criterios de examen de sangre de rutina deberán cumplir: HB ≥90 g/L (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días); La agudeza del RAN 1,5 x 10^9 / L; Agudeza PLT 90 x 10^9 / L; II. Las pruebas bioquímicas deben cumplir los siguientes criterios: Albúmina ≥3,0 g/dL; TBIL≤1,5×LSN (límite superior del valor normal); ALT y AST ≤3×ULN; Si había metástasis hepáticas, ALT y AST≤ 5 × LSN; Cr sérica ≤1,5×LSN, aclaramiento de creatinina endógena > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 o tiempo de protrombina ≤1,5 ​​veces el LSN; Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 veces LSN III. QTcF masculino ≤450 ms, QTcF femenino ≤470 ms; FEVI≥50%;

10. No han recibido radioterapia, terapia molecular dirigida o cirugía dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del estudio y se han recuperado de la toxicidad aguda del tratamiento anterior (si se realizó cirugía, la herida sanó por completo); Sin neuropatía periférica ni neurotoxicidad periférica de grado I;
11. Las mujeres fértiles debían utilizar un método anticonceptivo médicamente aprobado durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después del último uso del fármaco del estudio;
12. Los sujetos se ofrecieron voluntariamente para unirse al estudio, firmaron el consentimiento informado, tuvieron un buen cumplimiento y cooperaron con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Metástasis cerebrales activas, meningitis cancerosa, tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) no tratados con cirugía o radioterapia; Estable durante al menos 4 semanas después del tratamiento y se puede incluir la interrupción de los corticosteroides >2 semanas;
2. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune que puede reaparecer (excluyendo diabetes tipo 1 bien controlada, hipotiroidismo (que puede controlarse únicamente con terapia de reemplazo hormonal), enfermedad celíaca bien controlada, enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej. Vitíligo, psoriasis, alopecia), cualquier otra enfermedad que no se espera que reaparezca sin un desencadenante externo);
3. Haber recibido previamente Eribulina;
4. Cualquier neoplasia maligna activa ≤2 años antes de la primera administración del fármaco, excepto los cánceres específicos estudiados en este ensayo y cualquier cáncer local recurrente que haya sido tratado con un tratamiento radical (como cáncer de piel de células basales o de células escamosas resecado, cáncer de cuello uterino o de mama). carcinoma in situ);
5. Tiene una enfermedad autoinmune activa, o una enfermedad que requiere tratamiento con hormonas esteroides sistémicas o medicamentos inmunosupresores, u otra enfermedad adquirida (infección por VIH), inmunodeficiencia congénita o antecedentes de trasplante de órganos (incluido el trasplante alogénico de médula ósea);
6. Corticosteroides ≤14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio;
7. Diabetes mellitus no controlada, hipoalbuminemia ≥ grado 3 o pruebas de laboratorio presentes ≤ 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio o anomalías > Grado 1 en el potasio, sodio o calcio en sangre a pesar del tratamiento farmacológico estándar;
8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o enfermedad no controlada, incluida fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar aguda;
9. Infecciones crónicas o activas graves (incluida la tuberculosis, etc.) que requieren terapia antimicrobiana, antifúngica o antiviral sistémica dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del medicamento. Nota: La terapia antiviral está permitida para pacientes con hepatitis viral.
10. Trastornos psiquiátricos activos (esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, etc.). La depresión tratada con antidepresivos no es un criterio de exclusión;
11. Portadores de hepatitis B crónica no tratada o del virus de la hepatitis B crónica (VHB) (ADN del VHB > 500 UI/mL) o portadores activos del VHC con ARN del VHC detectable. Nota: Se pueden inscribir portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), pacientes tratados y estables con hepatitis B (ADN del VHB <500 UI/ml);
12. Cualquier cirugía mayor que requiera anestesia general ≤28 días antes de la primera administración del fármaco;
13. Alotrasplante previo de células madre o trasplante de órganos;

14. Cualquiera de los siguientes criterios cardiovasculares

    1. La presencia de dolor torácico cardiogénico ≤28 días.
    2. La presencia de embolia pulmonar sintomática ≤28 días
    3. Investigar cualquier antecedente de infarto agudo de miocardio ≤6 meses
    4. Antecedentes de insuficiencia cardíaca ≤6 meses en cualquier grado III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
    5. Presencia de cualquier evento de arritmia ventricular ≤6 meses de grado 2 o mayor gravedad
    6. Cualquier antecedente de accidentes cerebrovasculares ≤6 meses
    7. Intervalo QT corregido (QTc) (corregido por el método de Fridericia) >450 ms.
15. Cualquier síncope o convulsión que haya ocurrido ≤28 días;
16. Hipertensión mal controlada (definida como: presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg)
17. Hipersensibilidad al ivarmacitinib o a cualquier componente de los envases;
18. Quimioterapia sistémica dentro de los 28 días posteriores a la administración inicial del fármaco en investigación o inmunoterapia (p. ej., interleucina, interferón, timosina, etc.), terapia hormonal, terapia dirigida o cualquier terapia en investigación dentro de los 14 días posteriores a la administración inicial del fármaco en investigación o dentro de los 5 vidas medias, la que sea más corta;
19. Uso de cualquier medicina herbaria china o medicina china patentada con actividad anticancerígena aprobada por la Administración Nacional de Medicamentos (NMPA) dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco en investigación (independientemente del tipo de cáncer);
20. La toxicidad de tratamientos anticancerígenos previos no ha mejorado hasta el valor inicial ni se ha estabilizado, excepto los EA que no se consideran un riesgo para la seguridad (p. ej., pérdida de cabello, neuropatía y anomalías de laboratorio específicas);
21. Haber recibido vacuna viva ≤28 días antes. Nota: La vacuna contra la influenza estacional es una vacuna inactivada en un sentido amplio y su uso está permitido. La vacuna intranasal contra la influenza es una vacuna viva y no debe usarse;
22. Una condición médica subyacente (incluidas anomalías de laboratorio), abuso o dependencia de alcohol o drogas que impida la administración del fármaco del estudio o interfiera con la interpretación de la toxicidad del fármaco del estudio y los EA, o que resulte en una adherencia inadecuada o reducida al estudio;
23. Participación simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o en el período de seguimiento de un estudio intervencionista;
24. Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedades que afecten significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección total del estómago o del intestino delgado, cirugía bariátrica, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción intestinal completa o incompleta;
25. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o derrame abdominal que requiere drenaje frecuente o intervención médica dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del fármaco (recurrencia clínicamente significativa que requiere intervención adicional dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención, excluyendo las pruebas citológicas del exudado);
26. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.