JAK1-remmer Ivarmacitinib keert weerstand tegen immunotherapie bij TNBC om

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-70 jaar oud (beide uiteinden inbegrepen);
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0,1, 2;
3. Gemetastaseerde of lokaal gevorderde, histologisch gedocumenteerde TNBC;
4. Histologisch bevestigde diagnose van TNBC, gekenmerkt door oestrogeenreceptor-negatieve (ER-), progesteronreceptor-negatieve (PR-) en humane epidermale groeifactor-2-receptor-negatieve (HER2-);
5. Radiologisch/objectief bewijs van recidief of ziekteprogressie na immunotherapie (anti-PD-1/PD-L1-antilichamen) voor gemetastaseerde borstkanker (MBC);
6. Bij patiënten die ongevoelig/resistent zijn tegen anti-PD-1/PD-L1-antilichamen mag er geen anti-PD-1/PD-L1-behandelingsgerelateerde toxiciteit optreden als gevolg van eerdere therapieën;
7. Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1;
8. Levensverwachting ≥3 maanden;

9. De functies van de belangrijkste organen zijn in principe normaal en voldoen aan de volgende voorwaarden:

   I. De criteria voor bloedroutineonderzoek moeten voldoen aan: HB ≥90 g/l (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen); De ANC-scherpte 1,5 x 10^9 / L; PLT-scherpte 90 x 10^9 / L; II. Biochemische tests moeten aan de volgende criteria voldoen: Albumine ≥3,0 g/dl; TBIL≤1,5×ULN (bovengrens van de normale waarde); ALT en AST ≤3×ULN; Als er levermetastasen aanwezig waren, ALT en AST ≤ 5×ULN; Serum Cr ≤1,5×ULN, endogene creatinineklaring > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 of protrombinetijd ≤ 1,5 maal ULN; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 maal ULN III. Mannelijke QTcF ≤450 msec, vrouwelijke QTcF ≤470 msec; LVEF≥50%;

10. Zij hebben binnen 3 weken vóór aanvang van het onderzoek geen radiotherapie, moleculair gerichte therapie of operatie ondergaan en zijn hersteld van de acute toxiciteit van eerdere behandeling (als er een operatie werd uitgevoerd, is de wond volledig genezen); Geen perifere neuropathie of graad I perifere neurotoxiciteit;
11. Vruchtbare vrouwelijke proefpersonen moesten een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na het laatste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel;
12. De proefpersonen boden zich vrijwillig aan om aan het onderzoek deel te nemen, ondertekenden geïnformeerde toestemming, hadden een goede naleving en werkten mee aan de follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve hersenmetastasen, kankermeningitis, primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) die niet zijn behandeld met een operatie of radiotherapie; Stabiel gedurende ten minste 4 weken na de behandeling en stopzetting van corticosteroïden > 2 weken kan worden opgenomen;
2. Voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte of auto-immuunziekte die kan terugkeren (met uitzondering van goed gecontroleerde diabetes type 1, hypothyreoïdie (die alleen onder controle kan worden gebracht met hormoonsubstitutietherapie), goed gecontroleerde coeliakie, huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijv. Vitiligo, psoriasis, alopecia), elke andere ziekte waarvan niet wordt verwacht dat deze zich zal herhalen zonder een externe trigger);
3. eerder Eribuline heeft gekregen;
4. Alle actieve maligniteiten ≤2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel, behalve de specifieke kankers die in dit onderzoek zijn onderzocht en alle lokaal recidiverende kankers die zijn behandeld met een radicale behandeling (zoals gereseceerde basale cel- of plaveiselcelkanker, baarmoederhalskanker of borstkanker). carcinoom in situ);
5. Als u een actieve auto-immuunziekte heeft, of een ziekte die systemische behandeling met steroïde hormonen of immunosuppressiva vereist, of een andere verworven ziekte (HIV-infectie), een aangeboren immunodeficiëntieziekte, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie (inclusief allogene beenmergtransplantatie);
6. Corticosteroïden ≤14 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
7. Ongecontroleerde diabetes mellitus, hypoalbuminemie van ≥ graad 3 of laboratoriumtests waren ≤ 14 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel aanwezig of > graad 1 afwijkingen in het kalium, natrium of calcium in het bloed ondanks standaard medicamenteuze behandeling;
8. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonie of ongecontroleerde ziekte, waaronder longfibrose en acute longziekte;
9. Ernstige chronische of actieve infecties (waaronder tuberculose, enz.) die systemische antimicrobiële, antischimmel- of antivirale therapie vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel. Let op: Antivirale therapie is toegestaan ​​voor patiënten met virale hepatitis
10. Actieve psychiatrische stoornissen (schizofrenie, depressieve stoornis, bipolaire stoornis, enz.). De behandeling van een depressie met antidepressiva is geen uitsluitingscriterium;
11. Onbehandelde dragers van chronische hepatitis B of chronisch hepatitis B-virus (HBV) (HBV-DNA > 500 IE/ml) of actieve HCV-dragers met detecteerbaar HCV-RNA. Opmerking: Inactieve dragers van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), behandelde en stabiele hepatitis B-patiënten (HBV-DNA < 500 IE/ml) kunnen worden ingeschreven;
12. Elke grote operatie waarbij algemene anesthesie ≤28 dagen vóór de eerste toediening van het geneesmiddel vereist is;
13. Eerdere allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie;

14. Elk van de volgende cardiovasculaire criteria

    1. De aanwezigheid van cardiogene pijn op de borst ≤28 dagen
    2. De aanwezigheid van symptomatische longembolie ≤28 dagen
    3. Om een ​​voorgeschiedenis van een acuut myocardinfarct ≤6 maanden te onderzoeken
    4. Een voorgeschiedenis van hartfalen ≤6 maanden bij een New York Heart Association (NYHA) graad III of IV
    5. Aanwezigheid van een ventriculaire aritmiegebeurtenis ≤6 maanden met ernst van graad 2 of hoger
    6. Elke voorgeschiedenis van cerebrovasculaire accidenten ≤6 maanden
    7. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) (gecorrigeerd door Fridericia-methode) >450 ms.
15. Elke syncope of aanval die ≤28 dagen heeft plaatsgevonden;
16. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als: systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg)
17. Overgevoeligheid voor ivarmacitinib of voor één van de bestanddelen van containers;
18. Systemische chemotherapie binnen 28 dagen na de initiële toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of immunotherapie (bijv. interleukine, interferon, thymosine, enz.), hormoontherapie, gerichte therapie of enige onderzoekstherapie binnen 14 dagen na de initiële toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of binnen 5 dagen na de initiële toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is;
19. Gebruik van een Chinees kruidengeneesmiddel of een Chinees merkgeneesmiddel met antikankeractiviteit, goedgekeurd door de National Drug Administration (NMPA) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (ongeacht het type kanker);
20. De toxiciteit van eerdere antikankertherapie is niet verbeterd tot de uitgangswaarde of gestabiliseerd, behalve voor bijwerkingen die niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd (bijv. haaruitval, neuropathie en specifieke laboratoriumafwijkingen);
21. U heeft ≤28 dagen eerder een levend vaccin ontvangen. Let op: Seizoensgriepvaccin is een geïnactiveerd vaccin in brede zin en mag worden gebruikt. Het intranasale influenzavaccin is een levend vaccin en mag niet worden gebruikt;
22. Een onderliggende medische aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen), alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid die de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel belemmert of de interpretatie van de toxiciteit van het onderzoeksgeneesmiddel en de bijwerkingen verstoort, of resulteert in onvoldoende of verminderde therapietrouw aan het onderzoek;
23. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of in de vervolgperiode van een interventioneel onderzoek;
24. Onvermogen om capsules door te slikken of ziekten die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom, totale resectie van de maag of dunne darm, bariatrische chirurgie, inflammatoire darmziekte of onvolledige of volledige darmobstructie;
25. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of abdominale effusie die frequente drainage of medische interventie vereist binnen 7 dagen na de eerste toediening van het geneesmiddel (klinisch significant recidief waarvoor aanvullende interventie vereist is binnen 2 weken na de interventie, met uitzondering van cytologisch exsudaatonderzoek);
26. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.