JAK1-inhibiittori ivarmasitinibi kääntää immuunihoitoresistenssin TNBC:ssä

Sisällön kriteerit:

1. Ikä 18-70 vuotta (molemmat päät mukaan lukien);
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status -pisteet 0,1, 2;
3. Metastaattinen tai paikallisesti edennyt, histologisesti dokumentoitu TNBC;
4. Histologisesti vahvistettu TNBC-diagnoosi, jolle on tunnusomaista estrogeenireseptorinegatiivinen (ER-), progesteronireseptorinegatiivinen (PR-) ja ihmisen epidermaalinen kasvutekijä-2-reseptori negatiivinen (HER2-);
5. Radiologiset/objektiiviset todisteet uusiutumisesta tai taudin etenemisestä immunoterapian jälkeen (anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineet) metastaattisen rintasyövän (MBC) osalta;
6. Anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineille refraktorisille/resistenteille potilaille ei pitäisi olla anti-PD-1/PD-L1-hoitoon liittyvää toksisuutta aikaisemmista hoidoista;
7. Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan;
8. elinajanodote ≥3 kuukautta;

9. Pääelinten toiminnot ovat periaatteessa normaaleja ja täyttävät seuraavat ehdot:

   I. Rutiinitutkimuksen kriteerien on täytettävä: HB ≥90 g/l (ei verensiirtoa 14 päivän kuluessa); ANC-tarkkuus 1,5 x 10^9 / L; PLT-tarkkuus 90 x 10^9 / L; II. Biokemiallisten testien tulee täyttää seuraavat kriteerit: Albumiini ≥3,0 g/dl; TBIL ≤ 1,5 × ULN (normaaliarvon yläraja); ALT ja AST ≤ 3 × ULN; Jos maksametastaaseja oli, ALT ja AST ≤ 5 × ULN; Seerumin Cr ≤ 1,5 × ULN, endogeeninen kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava); Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 tai protrombiiniaika ≤ 1,5 kertaa ULN; Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 kertaa ULN III. Miesten QTcF ≤ 450 ms, naisen QTcF ≤ 470 ms; LVEF≥50 %;

10. He eivät ole saaneet sädehoitoa, molekyylikohdennettua hoitoa tai leikkausta 3 viikon kuluessa ennen tutkimuksen alkamista, ja he ovat toipuneet aikaisemman hoidon akuutista toksisuudesta (jos leikkaus tehtiin, haava on parantunut kokonaan); Ei perifeeristä neuropatiaa tai asteen I perifeeristä neurotoksisuutta;
11. Hedelmällisten naisten oli käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää tutkimushoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisen käytön jälkeen;
12. Koehenkilöt ilmoittautuivat vapaaehtoisesti tutkimukseen, allekirjoittivat tietoisen suostumuksen, noudattavat hyvin ja tekivät yhteistyötä seurannassa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiiviset aivometastaasit, syöpämäinen aivokalvontulehdus, primaariset keskushermoston kasvaimet, joita ei ole hoidettu leikkauksella tai sädehoidolla; Stabiili vähintään 4 viikkoa hoidon jälkeen ja kortikosteroidihoidon lopettaminen > 2 viikkoa voidaan sisällyttää;
2. Aiemmin aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka voi uusiutua (pois lukien hyvin hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta (joka voidaan saada hallintaan vain hormonikorvaushoidolla), hyvin hallinnassa oleva keliakia, ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. Vitiligo, psoriasis, hiustenlähtö), mikä tahansa muu sairaus, jonka ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta);
3. olet aiemmin saanut Eribulinia;
4. Kaikki aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet ≤ 2 vuotta ennen lääkkeen ensimmäistä antoa, paitsi tässä tutkimuksessa tutkitut tietyt syövät ja kaikki paikallisesti uusiutuvat syövät, joita on hoidettu radikaalilla hoidolla (kuten leikattu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan tai rintasyöpä karsinooma in situ);
5. sinulla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai sairaus, joka vaatii systeemistä steroidihormonihoitoa tai immuunivastetta heikentävää lääkehoitoa, tai muu hankittu (HIV-infektio), synnynnäinen immuunipuutossairaus tai sinulla on aiemmin ollut elinsiirto (mukaan lukien allogeeninen luuytimensiirto);
6. Kortikosteroidit ≤14 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa;
7. Hallitsematon diabetes mellitus, ≥ asteen 3 hypoalbuminemia tai laboratoriokokeet olivat läsnä ≤ 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tai > asteen 1 poikkeavuuksia veren kalium-, natrium- tai kalsiumissa tavanomaisesta lääkehoidosta huolimatta;
8. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, ei-tarttuva keuhkokuume tai hallitsematon sairaus, mukaan lukien keuhkofibroosi ja akuutti keuhkosairaus;
9. Vaikeat krooniset tai aktiiviset infektiot (mukaan lukien tuberkuloosi jne.), jotka vaativat systeemistä antimikrobista, sieni- tai viruslääkitystä 14 päivän sisällä ennen lääkkeen ensimmäistä antoa. Huomautus: Antiviraalinen hoito on sallittu potilaille, joilla on virushepatiitti
10. Aktiiviset psykiatriset häiriöt (skitsofrenia, vakava masennushäiriö, kaksisuuntainen mielialahäiriö jne.). Masennuslääkkeillä hoidettu masennus ei ole poissulkemiskriteeri;
11. Hoitamattomat kroonisen hepatiitti B- tai kroonisen hepatiitti B -viruksen (HBV) kantajat (HBV DNA > 500 IU/ml) tai aktiiviset HCV:n kantajat, joilla on havaittavissa oleva HCV-RNA. Huomautus: Inaktiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) kantajia, hoidettuja ja stabiileja hepatiitti B -potilaita (HBV DNA < 500 IU/ml) voidaan ottaa mukaan.
12. Kaikki suuret leikkaukset, jotka vaativat yleisanestesia ≤ 28 päivää ennen lääkkeen ensimmäistä antoa;
13. Aiempi allogeeninen kantasolusiirto tai elinsiirto;

14. Mikä tahansa seuraavista kardiovaskulaarisista kriteereistä

    1. Kardiogeeninen rintakipu ≤28 päivää
    2. Oireisen keuhkoembolian esiintyminen ≤ 28 päivää
    3. Kaikkien ≤6 kuukauden akuutin sydäninfarktin historian tutkimiseksi
    4. Sydämen vajaatoiminta ≤6 kuukautta missä tahansa New York Heart Associationin (NYHA) asteen III tai IV asteessa
    5. Minkä tahansa kammion rytmihäiriötapahtuman esiintyminen ≤ 6 kuukauden asteella 2 tai vakavammin
    6. Kaikki aivoverenkiertohäiriöt ≤ 6 kuukautta
    7. Korjattu QT-väli (QTc) (korjattu Fridericia-menetelmällä) >450 ms.
15. Mikä tahansa pyörtyminen tai kohtaus, joka esiintyi ≤ 28 päivää;
16. Huonosti hallinnassa oleva verenpaine (määritelty: systolinen verenpaine > 150 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg)
17. Yliherkkyys ivarmasitinibille tai jollekin säiliöiden komponentille;
18. Systeeminen kemoterapia 28 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen tai immunoterapian (esim. interleukiini, interferoni, tymosiini jne.) ensimmäisestä annosta, hormonihoito, kohdennettu hoito tai mikä tahansa tutkimushoito 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annosta tai 5 päivän kuluessa puoliintumisajat, sen mukaan, kumpi on lyhyempi;
19. Minkä tahansa kiinalaisen kasviperäisen lääkkeen tai patentoidun kiinalaisen lääkkeen, jolla on syöpää ehkäisevä vaikutus, käyttö, jonka National Drug Administration (NMPA) on hyväksynyt 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa (syöpätyypistä riippumatta);
20. Aiemman syöpähoidon toksisuus ei ole parantunut lähtötasolle tai vakiintunut, lukuun ottamatta haittavaikutuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä (esim. hiustenlähtö, neuropatia ja tietyt laboratorioarvojen poikkeavuudet);
21. Olet saanut elävän rokotteen ≤28 päivää ennen. Huomautus: Kausi-influenssarokote on inaktivoitu rokote laajassa merkityksessä ja sen käyttö on sallittua. Intranasaalinen influenssarokote on elävä rokote, eikä sitä tule käyttää;
22. Taustalla oleva lääketieteellinen tila (mukaan lukien laboratorioarvojen poikkeavuudet), alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus, joka vaikeuttaa tutkimuslääkkeen antamista tai häiritsee tutkimuslääkkeen toksisuuden ja AE:n tulkintaa tai johtaa riittämättömään tai heikentyneeseen tutkimukseen sitoutumiseen;
23. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso;
24. Kyvyttömyys niellä kapseleita tai sairaudet, jotka vaikuttavat merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, kuten imeytymishäiriö, mahalaukun tai ohutsuolen täydellinen resektio, bariatrinen leikkaus, tulehduksellinen suolistosairaus tai epätäydellinen tai täydellinen suolitukos;
25. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai vatsan effuusio, joka vaatii toistuvaa tyhjennystä tai lääketieteellistä toimenpiteitä 7 päivän kuluessa lääkkeen ensimmäisestä annosta (kliinisesti merkittävä uusiutuminen, joka vaatii lisätoimenpiteitä 2 viikon kuluessa toimenpiteestä, ei sisällä eritteen sytologista testausta);
26. Raskaana oleville tai imettäville naisille.