L'inibitore JAK1 Ivarmacitinib inverte la resistenza all'immunoterapia nel TNBC

Criteri di inclusione:

1. Età 18-70 anni (entrambe le estremità incluse);
2. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0,1, 2;
3. TNBC metastatico o localmente avanzato, documentato istologicamente;
4. Diagnosi istologicamente confermata di TNBC caratterizzata da negatività al recettore degli estrogeni (ER-), negatività al recettore del progesterone (PR-) e negatività al recettore del fattore di crescita epidermico umano-2 (HER2-);
5. Evidenza radiologica/oggettiva di recidiva o progressione della malattia dopo immunoterapia (anticorpi anti-PD-1/PD-L1) per carcinoma mammario metastatico (MBC);
6. Per i pazienti refrattari/resistenti agli anticorpi anti-PD-1/PD-L1, non dovrebbe esserci tossicità correlata al trattamento anti-PD-1/PD-L1 derivante da terapie precedenti;
7. I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1;
8. Aspettativa di vita ≥3 mesi;

9. Le funzioni degli organi principali sono sostanzialmente normali e soddisfano le seguenti condizioni:

   I. I criteri dell'esame di routine del sangue devono soddisfare: HB ≥ 90 g/L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni); L'acuità ANC 1,5 x 10^9 / L; Acuità PLT 90 x 10^9 / L; II. I test biochimici devono soddisfare i seguenti criteri: albumina ≥ 3,0 g/dL; TBIL≤1,5×ULN (limite superiore del valore normale); ALT e AST ≤3×ULN; Se erano presenti metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5×ULN; Cr sierico ≤1,5×ULN, clearance della creatinina endogena > 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 o tempo di protrombina ≤ 1,5 volte ULN; Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 volte ULN III. QTcF maschile ≤450 msec, QTcF femminile ≤470 msec; FEVS≥50%;

10. Non hanno ricevuto radioterapia, terapia a bersaglio molecolare o intervento chirurgico nelle 3 settimane prima dell'inizio dello studio e si sono ripresi dalla tossicità acuta del trattamento precedente (se è stato eseguito un intervento chirurgico, la ferita è guarita completamente); Nessuna neuropatia periferica o neurotossicità periferica di grado I;
11. Ai soggetti di sesso femminile fertili è stato richiesto di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultimo utilizzo del farmaco in studio;
12. I soggetti si sono offerti volontari per partecipare allo studio, hanno firmato il consenso informato, hanno mostrato una buona compliance e hanno collaborato al follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali attive, meningite cancerosa, tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC) non trattati con chirurgia o radioterapia; Può essere inclusa la stabilità per almeno 4 settimane dopo il trattamento e la sospensione dei corticosteroidi per >2 settimane;
2. Anamnesi di malattia autoimmune attiva o malattia autoimmune che può ripresentarsi (escluso diabete di tipo 1 ben controllato, ipotiroidismo (che può essere controllato solo con terapia ormonale sostitutiva), celiachia ben controllata, malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi, alopecia), qualsiasi altra malattia che non si prevede si ripresenti senza un fattore scatenante esterno);
3. Hanno già ricevuto Eribulina;
4. Qualsiasi tumore maligno attivo ≤2 anni prima della prima somministrazione del farmaco, ad eccezione dei tumori specifici studiati in questo studio e di qualsiasi tumore localmente ricorrente che sia stato trattato con un trattamento radicale (come cancro cutaneo a cellule basali o a cellule squamose resecato, tumore della cervice o della mammella carcinoma in situ);
5. Avere una malattia autoimmune attiva, o una malattia che richiede un trattamento con ormoni steroidei sistemici o farmaci immunosoppressori, o altra malattia acquisita (infezione da HIV), immunodeficienza congenita o una storia di trapianto di organi (incluso il trapianto di midollo osseo allogenico);
6. Corticosteroidi ≤14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
7. Diabete mellito non controllato, ipoalbuminemia di grado ≥ 3 o test di laboratorio erano presenti ≤ 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o anomalie di grado > 1 nel potassio, sodio o calcio nel sangue nonostante la terapia farmacologica standard;
8. Storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattia non controllata, inclusa fibrosi polmonare e malattia polmonare acuta;
9. Infezioni croniche o attive gravi (inclusa tubercolosi, ecc.) che richiedono una terapia antimicrobica, antifungina o antivirale sistemica entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco. Nota: la terapia antivirale è consentita per i pazienti con epatite virale
10. Disturbi psichiatrici attivi (schizofrenia, disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare, ecc.). La depressione in trattamento con antidepressivi non è un criterio di esclusione;
11. Portatori di epatite cronica B o virus dell'epatite cronica B (HBV) non trattati (HBV DNA > 500 UI/mL) o portatori attivi di HCV con HCV RNA rilevabile. Nota: possono essere arruolati portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), pazienti trattati e stabili con epatite B (HBV DNA < 500 UI/mL);
12. Qualsiasi intervento chirurgico importante che richieda anestesia generale ≤28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco;
13. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto di organi;

14. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiovascolari

    1. La presenza di dolore toracico cardiogeno ≤28 giorni
    2. La presenza di embolia polmonare sintomatica ≤28 giorni
    3. Per indagare su qualsiasi storia di infarto miocardico acuto ≤6 mesi
    4. Una storia di insufficienza cardiaca ≤6 mesi di grado III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    5. Presenza di qualsiasi evento di aritmia ventricolare ≤6 mesi di grado 2 o maggiore
    6. Qualsiasi storia di incidenti cerebrovascolari ≤6 mesi
    7. Intervallo QT corretto (QTc) (corretto con il metodo Fridericia) >450 ms.
15. Qualsiasi sincope o convulsione verificatasi ≤28 giorni;
16. Ipertensione scarsamente controllata (definita come: pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg)
17. Ipersensibilità a ivarmacitinib o a qualsiasi componente dei contenitori;
18. Chemioterapia sistemica entro 28 giorni dalla somministrazione iniziale del farmaco sperimentale o immunoterapia (ad es. interleuchina, interferone, timosina, ecc.), terapia ormonale, terapia mirata o qualsiasi terapia sperimentale entro 14 giorni dalla somministrazione iniziale del farmaco sperimentale o entro 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve;
19. Uso di qualsiasi medicinale erboristico cinese o medicinale brevettato cinese con attività antitumorale approvato dalla National Drug Administration (NMPA) entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale (indipendentemente dal tipo di cancro);
20. La tossicità derivante da precedenti terapie antitumorali non è migliorata rispetto al basale o si è stabilizzata, ad eccezione degli eventi avversi non considerati un rischio per la sicurezza (ad esempio, perdita di capelli, neuropatia e specifiche anomalie di laboratorio);
21. Hanno ricevuto il vaccino vivo ≤28 giorni prima. Nota: il vaccino contro l'influenza stagionale è un vaccino inattivato in senso lato e può essere utilizzato. Il vaccino antinfluenzale intranasale è un vaccino vivo e non deve essere utilizzato;
22. Una condizione medica di base (comprese anomalie di laboratorio), abuso di alcol o droghe o dipendenza che impedisca la somministrazione del farmaco in studio o interferisca con l'interpretazione della tossicità del farmaco in studio e degli eventi avversi, o si traduca in un'aderenza inadeguata o ridotta allo studio;
23. Partecipazione simultanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o nel periodo di follow-up di uno studio interventistico;
24. Incapacità di deglutire capsule o malattie che influenzano significativamente la funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione totale dello stomaco o dell'intestino tenue, chirurgia bariatrica, malattia infiammatoria intestinale o ostruzione intestinale incompleta o completa;
25. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o versamento addominale che richiede drenaggio frequente o intervento medico entro 7 giorni dalla prima somministrazione del farmaco (recidiva clinicamente significativa che richiede ulteriore intervento entro 2 settimane dall'intervento, esclusi i test citologici sull'essudato);
26. Donne in gravidanza o in allattamento.