Ингибитор JAK1 ивармацитиниб обращает резистентность к иммунотерапии при ТНРМЖ

Критерии включения:

1. Возраст 18-70 лет (оба конца включены);
2. Оценка статуса деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0,1, 2;
3. Метастатический или местно-распространенный, гистологически подтвержденный ТНРМЖ;
4. Гистологически подтвержденный диагноз TNBC, характеризующийся отрицательным рецептором эстрогена (ER-), отрицательным рецептором прогестерона (PR-) и отрицательным рецептором эпидермального фактора роста-2 человека (HER2-);
5. Рентгенологические/объективные доказательства рецидива или прогрессирования заболевания после иммунотерапии (антитела анти-PD-1/PD-L1) метастатического рака молочной железы (МРМЖ);
6. У пациентов, рефрактерных/резистентных к антителам анти-PD-1/PD-L1, не должно быть токсичности, связанной с лечением анти-PD-1/PD-L1 от предшествующей терапии;
7. Участники должны иметь измеримое заболевание согласно RECIST 1.1;
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;

9. Функции основных органов в основном нормальные и соответствуют следующим условиям:

   I. Критерии рутинного исследования крови должны соответствовать: HB ≥90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней); Острота зрения по АНК 1,5 х 10^9/л; Острота PLT 90 х 10^9/л; II. Биохимические тесты должны соответствовать следующим критериям: альбумин ≥3,0 г/дл; ТБИЛ<1,5×ВГН (верхняя граница нормального значения); АЛТ и АСТ ≤3×ВГН; При наличии метастазов в печени АЛТ и АСТ≤ 5×ВГН; Cr сыворотки ≤1,5×ВГН, клиренс эндогенного креатинина > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 или протромбиновое время ≤ 1,5 раза выше ВГН; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)≤1,5 раз ВГН III. Мужской QTcF ≤450 мс, женский QTcF ≤470 мс; ФВЛЖ≥50%;

10. Они не получали лучевую терапию, молекулярную таргетную терапию или хирургическое вмешательство в течение 3 недель до начала исследования и выздоровели от острой токсичности предыдущего лечения (если проводилось хирургическое вмешательство, рана полностью зажила); Отсутствие периферической нейропатии или периферической нейротоксичности I степени;
11. Субъекты фертильной женщины должны были использовать одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последнего использования исследуемого препарата;
12. Субъекты добровольно согласились присоединиться к исследованию, подписали информированное согласие, продемонстрировали хорошее согласие и сотрудничали в ходе последующего наблюдения.

Критерии исключения:

1. Активные метастазы в головной мозг, раковый менингит, первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС), не поддающиеся хирургическому лечению или лучевой терапии; Стабильность в течение как минимум 4 недель после лечения и прекращение приема кортикостероидов >2 недель могут быть включены;
2. В анамнезе активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание, которое может рецидивировать (за исключением хорошо контролируемого диабета 1 типа, гипотиреоза (который можно контролировать только с помощью заместительной гормональной терапии), хорошо контролируемой целиакии, кожных заболеваний, не требующих системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция), любое другое заболевание, рецидив которого не ожидается без внешнего триггера);
3. Ранее получали Эрибулин;
4. Любые активные злокачественные новообразования менее чем за 2 года до первого введения препарата, за исключением конкретных видов рака, изученных в этом исследовании, и любых местных рецидивирующих раковых заболеваний, которые лечились радикальным лечением (например, резецированный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или молочной железы). карцинома in situ);
5. Имеете активное аутоиммунное заболевание или заболевание, требующее системного лечения стероидными гормонами или иммуносупрессивными препаратами, или другое приобретенное (ВИЧ-инфекция), врожденный иммунодефицит или трансплантацию органов в анамнезе (включая аллогенную трансплантацию костного мозга);
6. Кортикостероиды ≤14 дней до первого введения исследуемого препарата;
7. Неконтролируемый сахарный диабет, гипоальбуминемия ≥3 степени или лабораторные анализы наблюдались за ≤14 дней до первого введения исследуемого препарата или отклонения уровня калия, натрия или кальция в крови >1 степени, несмотря на стандартную лекарственную терапию;
8. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, неинфекционная пневмония или неконтролируемое заболевание, включая фиброз легких и острое заболевание легких;
9. Тяжелые хронические или активные инфекции (в т.ч. туберкулез и др.), требующие системной противомикробной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 14 дней до первого применения препарата. Примечание. Противовирусная терапия разрешена пациентам с вирусным гепатитом.
10. Активные психические расстройства (шизофрения, большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство и др.). Депрессия, которую лечат антидепрессантами, не является критерием исключения;
11. Нелеченные носители хронического гепатита В или вируса хронического гепатита В (ВГВ) (ДНК ВГВ > 500 МЕ/мл) или активные носители ВГС с определяемой РНК ВГС. Примечание. В исследование могут быть включены носители неактивного поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), пролеченные и стабильные пациенты с гепатитом В (ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл).
12. Любая крупная операция, требующая общей анестезии за 28 дней до первого введения препарата;
13. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация органов;

14. Любой из следующих сердечно-сосудистых критериев

    1. Наличие кардиогенной боли в груди ≤28 дней.
    2. Наличие симптоматической легочной эмболии ≤28 дней.
    3. Для исследования любого острого инфаркта миокарда в анамнезе <6 месяцев.
    4. Сердечная недостаточность в анамнезе <6 месяцев в любой степени III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    5. Наличие любого события желудочковой аритмии ≤6 месяцев 2-й степени тяжести или выше.
    6. Любая история нарушений мозгового кровообращения ≤6 месяцев.
    7. Корректированный интервал QT (QTc) (скорректированный по методу Фридериции) >450 мс.
15. Любой обморок или судороги, возникшие в течение <28 дней;
16. Плохо контролируемая гипертензия (определяется как: систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.)
17. Повышенная чувствительность к ивармацитинибу или любому компоненту контейнера;
18. Системная химиотерапия в течение 28 дней после первоначального введения исследуемого препарата или иммунотерапия (например, интерлейкин, интерферон, тимозин и т. д.), гормональная терапия, таргетная терапия или любая исследуемая терапия в течение 14 дней после первоначального введения исследуемого препарата или в течение 5 период полураспада, в зависимости от того, что короче;
19. Использование любых китайских лекарственных трав или запатентованных китайских лекарств с противораковой активностью, одобренных Национальным управлением по лекарственным средствам (NMPA), в течение 14 дней до первого применения исследуемого препарата (независимо от типа рака);
20. Токсичность от предыдущей противораковой терапии не снизилась до исходного уровня и не стабилизировалась, за исключением НЯ, которые не считаются риском для безопасности (например, выпадение волос, нейропатия и специфические лабораторные отклонения);
21. Получили живую вакцину менее 28 дней назад. Примечание. Вакцина против сезонного гриппа является инактивированной вакциной в широком смысле и разрешена к применению. Интраназальная вакцина против гриппа представляет собой живую вакцину, и ее не следует использовать;
22. Основное медицинское состояние (включая отклонения лабораторных показателей), злоупотребление алкоголем или наркотиками или зависимость, которая препятствует приему исследуемого препарата или мешает интерпретации токсичности исследуемого препарата и НЯ, или приводит к неадекватному или снижению приверженности исследованию;
23. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования;
24. Невозможность глотания капсул или заболевания, которые существенно влияют на функцию желудочно-кишечного тракта, такие как синдром мальабсорбции, тотальная резекция желудка или тонкой кишки, бариатрическая хирургия, воспалительные заболевания кишечника или неполная или полная кишечная непроходимость;
25. Неконтролируемый плевральный выпот, выпот в перикарде или выпот в брюшной полости, требующий частого дренирования или медицинского вмешательства в течение 7 дней после первого введения препарата (клинически значимый рецидив, требующий дополнительного вмешательства в течение 2 недель после вмешательства, исключая цитологическое исследование экссудата);
26. Беременные или кормящие женщины.