Inibidor de JAK1 Ivarmacitinibe revertendo resistência à imunoterapia em TNBC

Critérios de inclusão:

1. Idade entre 18 e 70 anos (ambas as extremidades incluídas);
2. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0,1, 2;
3. TNBC metastático ou localmente avançado, documentado histologicamente;
4. Diagnóstico histologicamente confirmado de TNBC caracterizado por receptor de estrogênio negativo (ER-), receptor de progesterona negativo (PR-) e receptor de fator de crescimento epidérmico humano-2 negativo (HER2-);
5. Evidência radiológica/objetiva de recorrência ou progressão da doença após imunoterapia (anticorpos anti-PD-1/PD-L1) para câncer de mama metastático (MBC);
6. Para pacientes refratários/resistentes a anticorpos anti-PD-1/PD-L1, não deve haver toxicidade relacionada ao tratamento anti-PD-1/PD-L1 de terapias anteriores;
7. Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1;
8. Expectativa de vida ≥3 meses;

9. As funções dos órgãos principais são basicamente normais e atendem às seguintes condições:

   I. Os critérios de exame de sangue de rotina devem atender: HB ≥90 g/L (sem transfusão de sangue em 14 dias); A acuidade ANC 1,5 x 10 ^ 9 / L; Acuidade PLT 90 x 10^9/L; II. Os exames bioquímicos devem atender aos seguintes critérios: Albumina ≥3,0 g/dL; TBIL≤1,5×ULN (limite superior do valor normal); ALT e AST ≤3×ULN; Se houvesse metástases hepáticas, ALT e AST≤ 5×ULN; Cr sérica ≤1,5×ULN, depuração de creatinina endógena > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 ou tempo de protrombina ≤ 1,5 vezes o LSN; Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT)≤1,5 vezes ULN III. QTcF masculino ≤450 mseg, QTcF feminino ≤470 mseg; FEVE≥50%;

10. Eles não receberam radioterapia, terapia molecular direcionada ou cirurgia nas 3 semanas anteriores ao início do estudo e se recuperaram da toxicidade aguda do tratamento anterior (se a cirurgia foi realizada, a ferida cicatrizou completamente); Sem neuropatia periférica ou neurotoxicidade periférica grau I;
11. As mulheres férteis foram obrigadas a usar um método contraceptivo clinicamente aprovado durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após o último uso do medicamento do estudo;
12. Os indivíduos se voluntariaram para participar do estudo, assinaram o consentimento informado, tiveram boa adesão e cooperaram no acompanhamento.

Critérios de exclusão:

1. Metástases cerebrais ativas, meningite cancerosa, tumores primários do sistema nervoso central (SNC) não tratados com cirurgia ou radioterapia; Estável por pelo menos 4 semanas após o tratamento e a descontinuação do corticosteroide >2 semanas pode ser incluída;
2. História de doença autoimune ativa ou doença autoimune que pode recorrer (excluindo diabetes tipo 1 bem controlada, hipotireoidismo (que pode ser controlado apenas com terapia de reposição hormonal), doença celíaca bem controlada, doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, Vitiligo, psoríase, alopecia), qualquer outra doença cuja recorrência não seja esperada sem um gatilho externo);
3. Já recebeu eribulina anteriormente;
4. Quaisquer malignidades ativas ≤2 anos antes da primeira administração do medicamento, exceto para os cânceres específicos estudados neste estudo e quaisquer cânceres localmente recorrentes que tenham sido tratados com tratamento radical (como câncer de pele de células basais ou de células escamosas ressecado, colo do útero ou mama carcinoma in situ);
5. Ter uma doença autoimune ativa, ou uma doença que requer hormônio esteróide sistêmico ou tratamento com drogas imunossupressoras, ou outra adquirida (infecção pelo HIV), doença de imunodeficiência congênita ou história de transplante de órgãos (incluindo transplante alogênico de medula óssea);
6. Corticosteroides ≤14 dias antes da primeira administração do medicamento em estudo;
7. Diabetes mellitus não controlado, hipoalbuminemia ≥grau 3 ou exames laboratoriais estavam presentes ≤14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo ou anormalidades >Grau 1 no potássio, sódio ou cálcio no sangue, apesar da terapia medicamentosa padrão;
8. História de doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa ou doença não controlada, incluindo fibrose pulmonar e doença pulmonar aguda;
9. Infecções crônicas ou ativas graves (incluindo tuberculose, etc.) que requerem terapia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral sistêmica nos 14 dias anteriores à primeira administração do medicamento. Nota: A terapia antiviral é permitida para pacientes com hepatite viral
10. Transtornos psiquiátricos ativos (esquizofrenia, transtorno depressivo maior, transtorno bipolar, etc.). A depressão tratada com antidepressivos não é um critério de exclusão;
11. Portadores de hepatite B crônica ou do vírus da hepatite B crônica (HBV) não tratados (DNA do VHB > 500 UI/mL) ou portadores ativos do VHC com RNA do VHC detectável. Nota: Portadores inativos do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), pacientes com hepatite B tratados e estáveis ​​(DNA do VHB < 500 UI/mL) podem ser inscritos;
12. Qualquer cirurgia de grande porte que requeira anestesia geral ≤28 dias antes da primeira administração do medicamento;
13. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou transplante de órgãos;

14. Qualquer um dos seguintes critérios cardiovasculares

    1. A presença de dor torácica cardiogênica ≤28 dias
    2. A presença de embolia pulmonar sintomática ≤28 dias
    3. Para investigar qualquer história de infarto agudo do miocárdio ≤6 meses
    4. História de insuficiência cardíaca ≤6 meses em qualquer grau III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
    5. Presença de qualquer evento de arritmia ventricular ≤6 meses de grau 2 ou maior gravidade
    6. Qualquer história de acidentes cerebrovasculares ≤6 meses
    7. Intervalo QT corrigido (QTc) (corrigido pelo método Fridericia) >450 ms.
15. Qualquer síncope ou convulsão que ocorreu ≤28 dias;
16. Hipertensão mal controlada (definida como: pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg)
17. Hipersensibilidade ao ivarmacitinib ou a qualquer componente dos recipientes;
18. Quimioterapia sistêmica dentro de 28 dias após a administração inicial do medicamento experimental ou imunoterapia (por exemplo, interleucina, interferon, timosina, etc.), terapia hormonal, terapia direcionada ou qualquer terapia experimental dentro de 14 dias após a administração inicial do medicamento experimental ou dentro de 5 meia-vida, o que for menor;
19. Uso de qualquer medicamento fitoterápico chinês ou medicamento chinês proprietário com atividade anticancerígena aprovado pela National Drug Administration (NMPA) dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento experimental (independentemente do tipo de câncer);
20. A toxicidade da terapia anticâncer anterior não melhorou até o valor basal ou se estabilizou, exceto para EAs não considerados um risco de segurança (por exemplo, perda de cabelo, neuropatia e anormalidades laboratoriais específicas);
21. Receberam vacina viva ≤28 dias antes. Nota: A vacina contra a gripe sazonal é uma vacina inativada em sentido lato e pode ser utilizada. A vacina intranasal contra influenza é uma vacina viva e não deve ser usada;
22. Uma condição médica subjacente (incluindo anormalidades laboratoriais), abuso ou dependência de álcool ou drogas que impeça a administração do medicamento em estudo ou interfira na interpretação da toxicidade do medicamento em estudo e EA, ou resulte em adesão inadequada ou reduzida ao estudo;
23. Participação simultânea em outro estudo clínico, exceto se for um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou no período de seguimento de um estudo intervencionista;
24. Incapacidade de engolir cápsulas ou doenças que afetem significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção total do estômago ou intestino delgado, cirurgia bariátrica, doença inflamatória intestinal ou obstrução intestinal incompleta ou completa;
25. derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou derrame abdominal que requer drenagem frequente ou intervenção médica dentro de 7 dias após a primeira administração do medicamento (recorrência clinicamente significativa que requer intervenção adicional dentro de 2 semanas após a intervenção, excluindo teste citológico de exsudato);
26. Mulheres grávidas ou lactantes.