JAK1-hæmmer Ivarmacitinib Reversering af immunterapiresistens i TNBC

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-70 år gammel (begge ender inkluderet);
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0,1, 2;
3. Metastatisk eller lokalt fremskreden, histologisk dokumenteret TNBC;
4. Histologisk bekræftet diagnose af TNBC karakteriseret ved østrogen-receptor negativ (ER-), progesteron-receptor negativ (PR-) og human epidermal vækstfaktor-2-receptor negativ (HER2-);
5. Radiologisk/objektiv evidens for recidiv eller sygdomsprogression efter immunterapi (anti-PD-1/PD-L1-antistoffer) for metastatisk brystkræft (MBC);
6. For patienter, der er refraktære/resistente over for anti-PD-1/PD-L1-antistoffer, bør der ikke være nogen anti-PD-1/PD-L1-behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandlinger;
7. Deltagerne skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1;
8. Forventet levetid ≥3 måneder;

9. Hovedorganernes funktioner er grundlæggende normale og opfylder følgende betingelser:

   I. Blodrutineundersøgelseskriterierne skal opfylde: HB ≥90 g/L (ingen blodtransfusion inden for 14 dage); ANC skarphed 1,5 x 10^9 / L; PLT skarphed 90 x 10^9 / L; II. Biokemiske tests bør opfylde følgende kriterier: Albumin ≥3,0 g/dL; TBIL≤1,5×ULN (øvre grænse for normal værdi); ALT og AST ≤3×ULN; Hvis levermetastaser var til stede, ALAT og AST≤ 5×ULN; Serum Cr ≤1,5×ULN, endogen kreatininclearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel); International Normalized Ratio (INR)≤ 1,5 eller protrombintid ≤1,5 ​​gange ULN; Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT)≤1,5 gange ULN III. Mandlige QTcF ≤450 msec, kvindelige QTcF ≤470 msec; LVEF≥50%;

10. De har ikke modtaget strålebehandling, molekylær målrettet terapi eller kirurgi inden for 3 uger før starten af ​​undersøgelsen og er kommet sig over den akutte toksicitet fra tidligere behandling (hvis operation blev udført, er såret helet fuldstændigt); Ingen perifer neuropati eller grad I perifer neurotoksicitet;
11. Fertile kvindelige forsøgspersoner skulle bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste brug af undersøgelseslægemidlet;
12. Forsøgspersoner meldte sig frivilligt til at deltage i undersøgelsen, underskrev informeret samtykke, havde god compliance og samarbejdede med opfølgningen.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive hjernemetastaser, cancermeningitis, primære centralnervesystem (CNS) tumorer ikke behandlet med kirurgi eller strålebehandling; Stabil i mindst 4 uger efter behandling og seponering af kortikosteroid >2 uger kan inkluderes;
2. Anamnese med aktiv autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom, der kan opstå igen (undtagen velkontrolleret type 1 diabetes, hypothyroidisme (som kun kan kontrolleres med hormonsubstitutionsterapi), velkontrolleret cøliaki, hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. Vitiligo, psoriasis, alopeci), enhver anden sygdom, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger);
3. Har tidligere fået Eribulin;
4. Enhver aktiv malignitet ≤ 2 år før første administration af lægemidlet, bortset fra de specifikke kræftformer, der er undersøgt i dette forsøg og alle lokalt tilbagevendende kræftformer, der er blevet behandlet med radikal behandling (såsom resekeret basalcelle- eller pladecellehudkræft, livmoderhals- eller brystkræft carcinoma in situ);
5. Har en aktiv autoimmun sygdom eller en sygdom, der kræver systemisk steroidhormon eller immunsuppressiv lægemiddelbehandling, eller anden erhvervet (HIV-infektion), medfødt immundefektsygdom eller en historie med organtransplantation (herunder allogen knoglemarvstransplantation);
6. Kortikosteroider ≤14 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet;
7. Ukontrolleret diabetes mellitus, ≥grad 3 hypoalbuminæmi eller laboratorietests var til stede ≤14 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet eller >Grad 1 abnormiteter i blodkalium, natrium eller calcium trods standard lægemiddelbehandling;
8. Anamnese med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs lungebetændelse eller ukontrolleret sygdom, herunder lungefibrose og akut lungesygdom;
9. Alvorlige kroniske eller aktive infektioner (herunder tuberkulose osv.), der kræver systemisk antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral behandling inden for 14 dage før den første administration af lægemidlet. Bemærk: Antiviral terapi er tilladt for patienter med viral hepatitis
10. Aktive psykiatriske lidelser (skizofreni, svær depressiv lidelse, bipolar lidelse osv.). Depression, der behandles med antidepressiva, er ikke et udelukkelseskriterium;
11. Ubehandlede bærere af kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis B-virus (HBV) (HBV DNA > 500 IE/mL) eller aktive HCV-bærere med påviselig HCV-RNA. Bemærk: Inaktive hepatitis B-overfladeantigen-bærere (HBsAg), behandlede og stabile hepatitis B-patienter (HBV-DNA < 500 IE/mL) kan tilmeldes;
12. Enhver større operation, der kræver generel anæstesi ≤28 dage før den første administration af lægemidlet;
13. Tidligere allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation;

14. Ethvert af følgende kardiovaskulære kriterier

    1. Tilstedeværelsen af ​​kardiogene brystsmerter ≤28 dage
    2. Tilstedeværelsen af ​​symptomatisk lungeemboli ≤28 dage
    3. At undersøge enhver historie med akut myokardieinfarkt ≤6 måneder
    4. En historie med hjertesvigt ≤6 måneder ved enhver New York Heart Association (NYHA) grad III eller IV
    5. Tilstedeværelse af enhver ventrikulær arytmihændelse ≤6 måneder af grad 2 eller større sværhedsgrad
    6. Enhver historie med cerebrovaskulære ulykker ≤6 måneder
    7. Korrigeret QT-interval (QTc)(korrigeret ved Fridericia-metoden) >450 ms.
15. Enhver synkope eller anfald, der opstod ≤28 dage;
16. Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som: systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg)
17. Overfølsomhed over for ivarmacitinib eller over for enhver komponent i beholdere;
18. Systemisk kemoterapi inden for 28 dage efter indledende administration af forsøgslægemidlet eller immunterapi (f.eks. interleukin, interferon, thymosin osv.), hormonbehandling, målrettet terapi eller enhver undersøgelsesterapi inden for 14 dage efter initial administration af forsøgslægemidlet eller inden for 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest;
19. Brug af enhver kinesisk urtemedicin eller proprietær kinesisk medicin med anti-cancer-aktivitet godkendt af National Drug Administration (NMPA) inden for 14 dage før første administration af forsøgslægemidlet (uanset kræfttype);
20. Toksicitet fra tidligere kræftbehandling er ikke forbedret til baseline eller stabiliseret, bortset fra AE'er, der ikke betragtes som en sikkerhedsrisiko (f.eks. hårtab, neuropati og specifikke laboratorieabnormiteter);
21. Har modtaget levende vaccine ≤28 dage før. Bemærk: Sæsoninfluenzavaccine er en inaktiveret vaccine i bred forstand og er tilladt at bruge. Intranasal influenzavaccine er en levende vaccine og bør ikke anvendes;
22. En underliggende medicinsk tilstand (inklusive laboratorieabnormiteter), alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed, der hæmmer administration af undersøgelseslægemiddel eller interfererer med fortolkning af undersøgelseslægemiddeltoksicitet og AE, eller resulterer i utilstrækkelig eller reduceret overholdelse af undersøgelsen;
23. Samtidig deltagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie;
24. Manglende evne til at sluge kapsler eller sygdomme, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, total mave- eller tyndtarmsresektion, fedmekirurgi, inflammatorisk tarmsygdom eller ufuldstændig eller fuldstændig tarmobstruktion;
25. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller abdominal effusion, der kræver hyppig dræning eller medicinsk intervention inden for 7 dage efter første administration af lægemidlet (klinisk signifikant tilbagefald, der kræver yderligere intervention inden for 2 uger efter intervention, ekskl. ekssudat cytologisk testning);
26. Gravide eller ammende kvinder.