JAK1-hemmer Ivarmacitinib som reverserer immunterapiresistens i TNBC

Inkluderingskriterier:

1. Alder 18-70 år gammel (begge ender inkludert);
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0,1, 2;
3. Metastatisk eller lokalt avansert, histologisk dokumentert TNBC;
4. Histologisk bekreftet diagnose av TNBC karakterisert ved østrogenreseptornegativ (ER-), progesteronreseptornegativ (PR-) og human epidermal vekstfaktor-2-reseptornegativ (HER2-);
5. Radiologiske/objektive bevis på tilbakefall eller sykdomsprogresjon etter immunterapi (anti-PD-1/PD-L1 antistoffer) for metastatisk brystkreft (MBC);
6. For pasienter som er refraktære/resistente mot anti-PD-1/PD-L1-antistoffer, bør det ikke være noen anti-PD-1/PD-L1 behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere terapier;
7. Deltakerne må ha målbar sykdom per RECIST 1.1;
8. Forventet levealder ≥3 måneder;

9. Funksjonene til hovedorganene er i utgangspunktet normale og oppfyller følgende betingelser:

   I. Blodrutineundersøkelseskriterier skal oppfylle: HB ≥90 g/L (ingen blodoverføring innen 14 dager); ANC-skarphet 1,5 x 10^9 / L; PLT-skarphet 90 x 10^9 / L; II. Biokjemiske tester bør oppfylle følgende kriterier: Albumin ≥3,0 g/dL; TBIL≤1,5×ULN (øvre grense for normalverdi); ALT og AST ≤3×ULN; Hvis levermetastaser var tilstede, ALAT og AST≤ 5×ULN; Serum Cr ≤1,5×ULN, endogen kreatininclearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel); International Normalized Ratio (INR)≤ 1,5 eller protrombintid ≤1,5 ​​ganger ULN; Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT)≤1,5 ganger ULN III. Mannlig QTcF ≤450 msek, kvinnelig QTcF ≤470 msek; LVEF≥50%;

10. De har ikke mottatt strålebehandling, molekylær målrettet terapi eller kirurgi innen 3 uker før studiestart, og har kommet seg etter den akutte toksisiteten fra tidligere behandling (hvis operasjon ble utført, har såret grodd fullstendig); Ingen perifer nevropati eller grad I perifer nevrotoksisitet;
11. Fertile kvinnelige forsøkspersoner ble pålagt å bruke en medisinsk godkjent prevensjonsmetode under studiebehandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste bruk av studiemedikamentet;
12. Forsøkspersonene meldte seg frivillig til å delta i studien, signerte informert samtykke, hadde god etterlevelse og samarbeidet med oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive hjernemetastaser, kreft meningitt, primære sentralnervesystem (CNS) svulster som ikke er behandlet med kirurgi eller strålebehandling; Stabil i minst 4 uker etter behandling og seponering av kortikosteroider >2 uker kan inkluderes;
2. Anamnese med aktiv autoimmun sykdom eller autoimmun sykdom som kan komme tilbake (unntatt velkontrollert diabetes type 1, hypotyreose (som kun kan kontrolleres med hormonbehandling), godt kontrollert cøliaki, hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. Vitiligo, psoriasis, alopecia), enhver annen sykdom som ikke forventes å gjenta seg uten en ekstern trigger);
3. Har tidligere fått Eribulin;
4. Eventuelle aktive maligniteter ≤2 år før første administrasjon av legemidlet, bortsett fra de spesifikke kreftformene som ble studert i denne studien og alle lokalt tilbakevendende kreftformer som har blitt behandlet med radikal behandling (som resekert basalcelle- eller plateepitelhudkreft, livmorhals- eller brystkreft karsinom in situ);
5. Har en aktiv autoimmun sykdom, eller en sykdom som krever systemisk steroidhormon eller immunsuppressiv medikamentell behandling, eller annen ervervet (HIV-infeksjon), medfødt immunsviktsykdom eller en historie med organtransplantasjon (inkludert allogen benmargstransplantasjon);
6. Kortikosteroider ≤14 dager før første administrasjon av studiemedikamentet;
7. Ukontrollert diabetes mellitus, ≥grad 3 hypoalbuminemi eller laboratorietester var tilstede ≤14 dager før første administrasjon av studiemedikamentet eller >Grad 1 abnormiteter i blodkalium, natrium eller kalsium til tross for standard medikamentbehandling;
8. Anamnese med interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs lungebetennelse eller ukontrollert sykdom, inkludert lungefibrose og akutt lungesykdom;
9. Alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner (inkludert tuberkulose, etc.) som krever systemisk antimikrobiell, soppdrepende eller antiviral behandling innen 14 dager før første administrasjon av legemidlet. Merk: Antiviral terapi er tillatt for pasienter med viral hepatitt
10. Aktive psykiatriske lidelser (schizofreni, alvorlig depressiv lidelse, bipolar lidelse, etc.). Depresjon som behandles med antidepressiva er ikke et eksklusjonskriterium;
11. Ubehandlede bærere av kronisk hepatitt B eller kronisk hepatitt B-virus (HBV) (HBV DNA > 500 IE/mL) eller aktive HCV-bærere med påviselig HCV-RNA. Merk: Inaktive bærere av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), behandlede og stabile hepatitt B-pasienter (HBV DNA < 500 IE/mL) kan registreres;
12. Enhver større operasjon som krever generell anestesi ≤28 dager før første administrasjon av legemidlet;
13. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon;

14. Noen av følgende kardiovaskulære kriterier

    1. Tilstedeværelsen av kardiogene brystsmerter ≤28 dager
    2. Tilstedeværelsen av symptomatisk lungeemboli ≤28 dager
    3. For å undersøke enhver historie med akutt hjerteinfarkt ≤6 måneder
    4. En historie med hjertesvikt ≤6 måneder ved enhver New York Heart Association (NYHA) grad III eller IV
    5. Tilstedeværelse av enhver ventrikulær arytmihendelse ≤6 måneder av grad 2 eller høyere alvorlighetsgrad
    6. Enhver historie med cerebrovaskulære ulykker ≤6 måneder
    7. Korrigert QT-intervall (QTc)(korrigert ved Fridericia-metoden) >450 ms.
15. Enhver synkope eller anfall som oppstod ≤28 dager;
16. Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som: systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg)
17. Overfølsomhet overfor ivarmacitinib eller noen komponent i beholdere;
18. Systemisk kjemoterapi innen 28 dager etter innledende administrering av undersøkelseslegemidlet eller immunterapi (f.eks. interleukin, interferon, tymosin, etc.), hormonbehandling, målrettet terapi eller annen undersøkelsesterapi innen 14 dager etter initial administrasjon av undersøkelsesmedisinen eller innen 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest;
19. Bruk av hvilken som helst kinesisk urtemedisin eller proprietær kinesisk medisin med anti-kreftaktivitet godkjent av National Drug Administration (NMPA) innen 14 dager før første administrasjon av undersøkelseslegemidlet (uavhengig av krefttype);
20. Toksisitet fra tidligere kreftbehandling har ikke forbedret seg til baseline eller stabilisert seg, bortsett fra bivirkninger som ikke anses som en sikkerhetsrisiko (f.eks. hårtap, nevropati og spesifikke laboratorieavvik);
21. Har fått levende vaksine ≤28 dager før. Merk: Sesonginfluensavaksine er en inaktivert vaksine i vid forstand og er tillatt å brukes. Intranasal influensavaksine er en levende vaksine og skal ikke brukes;
22. En underliggende medisinsk tilstand (inkludert laboratorieavvik), alkohol- eller narkotikamisbruk eller avhengighet som hindrer administrering av studiemedikamenter eller forstyrrer tolkningen av studiemedisintoksisitet og AE, eller resulterer i utilstrekkelig eller redusert overholdelse av studien;
23. Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie;
24. Manglende evne til å svelge kapsler eller sykdommer som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, slik som malabsorpsjonssyndrom, total mage- eller tynntarmsreseksjon, fedmekirurgi, inflammatorisk tarmsykdom eller ufullstendig eller fullstendig tarmobstruksjon;
25. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller abdominal effusjon som krever hyppig drenering eller medisinsk intervensjon innen 7 dager etter første administrasjon av legemidlet (klinisk signifikant tilbakefall som krever ytterligere intervensjon innen 2 uker etter intervensjon, unntatt eksudatcytologisk testing);
26. Gravide eller ammende kvinner.