Inhibitor JAK1 iwarmacytynib odwracający oporność na immunoterapię w TNBC

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18-70 lat (włącznie oba końce);
2. Wynik statusu wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0,1, 2;
3. TNBC z przerzutami lub miejscowo zaawansowany, udokumentowany histologicznie;
4. Histologicznie potwierdzona diagnoza TNBC charakteryzująca się ujemnym receptorem estrogenu (ER-), ujemnym receptorem progesteronu (PR-) i ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu-2 (HER2-);
5. Radiologiczne/obiektywne dowody nawrotu lub progresji choroby po immunoterapii (przeciwciała anty-PD-1/PD-L1) w przypadku przerzutowego raka piersi (MBC);
6. W przypadku pacjentów opornych/opornych na przeciwciała anty-PD-1/PD-L1 nie powinno występować żadne działanie toksyczne związane z leczeniem anty-PD-1/PD-L1 w wyniku wcześniejszych terapii;
7. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1;
8. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące;

9. Funkcje głównych narządów są w zasadzie normalne i spełniają następujące warunki:

   I. Kryteria rutynowego badania krwi muszą spełniać: HB ≥90 g/L (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni); Ostrość ANC 1,5 x 10^9 / L; Ostrość PLT 90 x 10^9 / L; II. Badania biochemiczne powinny spełniać następujące kryteria: Albumina ≥3,0 g/dL; TBIL≤1,5×ULN (górna granica wartości normalnej); ALT i AST ≤3×GGN; Jeśli obecne były przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤ 5×GGN; Cr w surowicy ≤1,5×GGN, endogenny klirens kreatyniny > 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 lub czas protrombinowy ≤1,5-krotność GGN; Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT) ≤1,5 razy ULN III. Męskie QTcF ≤450 ms, żeńskie QTcF ≤470 ms; LVEF ≥50%;

10. nie otrzymali radioterapii, terapii celowanej molekularnie ani operacji w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badania i wyzdrowiali po ostrej toksyczności poprzedniego leczenia (jeśli przeprowadzono operację, rana całkowicie się zagoiła); Brak neuropatii obwodowej lub neurotoksyczności obwodowej I stopnia;
11. Płodne kobiety musiały stosować medycznie zatwierdzoną metodę antykoncepcji w okresie leczenia badanego i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim zastosowaniu badanego leku;
12. Pacjenci zgłosili się na ochotnika do przyłączenia się do badania, podpisali świadomą zgodę, dobrze przestrzegali zaleceń i współpracowali podczas obserwacji.

Kryteria wykluczenia:

1. Aktywne przerzuty do mózgu, nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, nowotwory pierwotnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nieleczone chirurgicznie lub radioterapią; Stabilność przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu i można uwzględnić odstawienie kortykosteroidów na okres >2 tygodni;
2. Czynna choroba autoimmunologiczna w wywiadzie lub choroba autoimmunologiczna, która może nawrócić (z wyjątkiem dobrze kontrolowanej cukrzycy typu 1, niedoczynności tarczycy (którą można kontrolować jedynie hormonalną terapią zastępczą), dobrze kontrolowanej celiakii, chorób skóry niewymagających leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie), jakakolwiek inna choroba, w przypadku której nie oczekuje się nawrotu bez zewnętrznego czynnika wywołującego);
3. Czy otrzymywałeś wcześniej Erybulinę;
4. Wszelkie aktywne nowotwory złośliwe ≤2 lata przed pierwszym podaniem leku, z wyjątkiem określonych nowotworów badanych w tym badaniu oraz wszelkich nowotworów miejscowo nawrotowych, które leczono radykalnie (takich jak wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, szyjki macicy lub piersi rak in situ);
5. Czy cierpisz na aktywną chorobę autoimmunologiczną lub wymagającą ogólnoustrojowego leczenia hormonami steroidowymi lub lekami immunosupresyjnymi, lub inną nabytą (zakażenie wirusem HIV), wrodzony niedobór odporności lub przebyty przeszczep narządów (w tym allogeniczny przeszczep szpiku kostnego);
6. Kortykosteroidy ≤14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku;
7. Niekontrolowana cukrzyca, hipoalbuminemia ≥3. stopnia lub badania laboratoryjne występowały ≤14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub nieprawidłowości >stopnia 1. stężenia potasu, sodu lub wapnia we krwi pomimo standardowej terapii lekowej;
8. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, niezakaźne zapalenie płuc lub niekontrolowana choroba, w tym zwłóknienie płuc i ostra choroba płuc;
9. Ciężkie, przewlekłe lub aktywne zakażenia (w tym gruźlica itp.) wymagające ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej, przeciwgrzybiczej lub przeciwwirusowej w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem leku. Uwaga: Terapia przeciwwirusowa jest dozwolona u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby
10. Aktywne zaburzenia psychiczne (schizofrenia, duża depresja, choroba afektywna dwubiegunowa itp.). Leczenie depresji lekami przeciwdepresyjnymi nie jest kryterium wykluczającym;
11. Nieleczeni nosiciele przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B (HBV) (DNA HBV > 500 IU/ml) lub aktywni nosiciele HCV z wykrywalnym RNA HCV. Uwaga: Do badania można włączyć nieaktywnych nosicieli antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), leczonych i stabilnych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (DNA HBV < 500 j.m./ml).
12. Każdy większy zabieg operacyjny wymagający znieczulenia ogólnego ≤28 dni przed pierwszym podaniem leku;
13. przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu;

14. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowo-naczyniowych

    1. Obecność kardiogennego bólu w klatce piersiowej ≤28 dni
    2. Obecność objawowej zatorowości płucnej ≤28 dni
    3. Aby zbadać historię ostrego zawału mięśnia sercowego ≤6 miesięcy
    4. Historia niewydolności serca ≤6 miesięcy w III lub IV stopniu dowolnego stopnia New York Heart Association (NYHA).
    5. Obecność jakiegokolwiek zdarzenia komorowej arytmii trwającej ≤ 6 miesięcy, stopnia 2 lub większego
    6. Jakakolwiek historia incydentów naczyniowo-mózgowych ≤6 miesięcy
    7. Skorygowany odstęp QT (QTc) (skorygowany metodą Fridericia) > 450 ms.
15. Jakiekolwiek omdlenia lub drgawki, które wystąpiły ≤28 dni;
16. Źle kontrolowane nadciśnienie (definiowane jako: skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg)
17. Nadwrażliwość na iwarmacytynib lub którykolwiek składnik opakowania;
18. Chemioterapia ogólnoustrojowa w ciągu 28 dni od pierwszego podania badanego leku lub immunoterapia (np. interleukina, interferon, tymozyna itp.), terapia hormonalna, terapia celowana lub jakakolwiek terapia eksperymentalna w ciągu 14 dni od pierwszego podania badanego leku lub w ciągu 5 okresy półtrwania, w zależności od tego, który jest krótszy;
19. Stosowanie dowolnego chińskiego leku ziołowego lub zastrzeżonego leku chińskiego o działaniu przeciwnowotworowym zatwierdzonego przez Krajową Agencję Leków (NMPA) w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (niezależnie od rodzaju nowotworu);
20. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie poprawiła się w stosunku do wartości wyjściowych ani nie ustabilizowała się, z wyjątkiem działań niepożądanych, które nie są uważane za ryzyko dla bezpieczeństwa (np. wypadanie włosów, neuropatia i specyficzne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych);
21. Otrzymali żywą szczepionkę ≤28 dni wcześniej. Uwaga: Szczepionka przeciw grypie sezonowej jest w szerokim znaczeniu szczepionką inaktywowaną i może być stosowana. Donosowa szczepionka przeciw grypie jest żywą szczepionką i nie należy jej stosować;
22. Podstawowy stan chorobowy (w tym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych), nadużywanie alkoholu lub narkotyków lub uzależnienie, które utrudnia podawanie badanego leku lub zakłóca interpretację toksyczności badanego leku i działań niepożądanych, lub skutkuje nieodpowiednim lub zmniejszonym przestrzeganiem zasad badania;
23. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego;
24. Niemożność połknięcia kapsułek lub choroby znacząco wpływające na czynność przewodu pokarmowego, takie jak zespół złego wchłaniania, resekcja całkowitego żołądka lub jelita cienkiego, operacja bariatryczna, choroba zapalna jelit lub niepełna lub całkowita niedrożność jelit;
25. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wysięk w jamie brzusznej wymagający częstego drenażu lub interwencji medycznej w ciągu 7 dni od pierwszego podania leku (klinicznie istotny nawrót wymagający dodatkowej interwencji w ciągu 2 tygodni po interwencji, z wyłączeniem badania cytologicznego wysięku);
26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.