Der JAK1-Inhibitor Ivarmacitinib kehrt die Immuntherapieresistenz bei TNBC um

Einschlusskriterien:

1. Alter 18–70 Jahre (beide Enden inbegriffen);
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0,1, 2;
3. Metastasierter oder lokal fortgeschrittener, histologisch dokumentierter TNBC;
4. Histologisch bestätigte Diagnose von TNBC, gekennzeichnet durch negativen Östrogenrezeptor (ER-), Progesteronrezeptor-negativen (PR-) und negativen humanen epidermalen Wachstumsfaktor-2-Rezeptor (HER2-);
5. Radiologische/objektive Hinweise auf ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung nach einer Immuntherapie (Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper) bei metastasiertem Brustkrebs (MBC);
6. Bei Patienten, die refraktär/resistent gegenüber Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern sind, sollte es keine behandlungsbedingte Anti-PD-1/PD-L1-Toxizität aufgrund früherer Therapien geben;
7. Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben;
8. Lebenserwartung ≥3 Monate;

9. Die Funktionen der Hauptorgane sind grundsätzlich normal und erfüllen folgende Bedingungen:

   I. Die Kriterien für die routinemäßige Blutuntersuchung müssen Folgendes erfüllen: HB ≥90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen); Die ANC-Schärfe 1,5 x 10^9 / L; PLT-Schärfe 90 x 10^9 / L; II. Biochemische Tests sollten die folgenden Kriterien erfüllen: Albumin ≥3,0 g/dl; TBIL≤1,5×ULN (Obergrenze des Normalwerts); ALT und AST ≤3×ULN; Wenn Lebermetastasen vorhanden waren, ALT und AST ≤ 5×ULN; Serum-Cr ≤ 1,5×ULN, endogene Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit ≤ 1,5-fache ULN; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 mal ULN III. Männlicher QTcF ≤450 ms, weiblicher QTcF ≤470 ms; LVEF≥50 %;

10. Sie haben innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie keine Strahlentherapie, molekulare zielgerichtete Therapie oder Operation erhalten und haben sich von der akuten Toxizität der vorherigen Behandlung erholt (wenn eine Operation durchgeführt wurde, ist die Wunde vollständig verheilt); Keine periphere Neuropathie oder periphere Neurotoxizität Grad I;
11. Fruchtbare weibliche Probanden mussten während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme des Studienmedikaments eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode anwenden;
12. Die Probanden meldeten sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie, unterzeichneten eine Einverständniserklärung, zeigten eine gute Compliance und kooperierten bei der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Hirnmetastasen, kanzeröse Meningitis, primäre Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), die nicht durch Operation oder Strahlentherapie behandelt werden; Stabil für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung und ein Absetzen des Kortikosteroids für mehr als 2 Wochen kann einbezogen werden;
2. Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung, die wiederkehren kann (mit Ausnahme von gut kontrolliertem Typ-1-Diabetes, Hypothyreose (die nur mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert werden kann), gut kontrollierter Zöliakie, Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie, jede andere Krankheit, bei der ohne einen äußeren Auslöser nicht mit einem erneuten Auftreten zu rechnen ist);
3. Habe zuvor Eribulin erhalten;
4. Alle aktiven bösartigen Erkrankungen ≤2 Jahre vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels, mit Ausnahme der spezifischen Krebsarten, die in dieser Studie untersucht wurden, und aller lokal wiederkehrenden Krebsarten, die mit einer radikalen Behandlung behandelt wurden (wie z. B. resezierter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, des Gebärmutterhalses oder der Brust). Karzinom in situ);
5. Sie haben eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Erkrankung, die eine Behandlung mit systemischen Steroidhormonen oder immunsuppressiven Arzneimitteln erfordert, oder Sie haben eine andere erworbene (HIV-Infektion), eine angeborene Immunschwächekrankheit oder eine Vorgeschichte von Organtransplantationen (einschließlich allogener Knochenmarktransplantation);
6. Kortikosteroide ≤14 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
7. Unkontrollierter Diabetes mellitus, Hypalbuminämie ≥ Grad 3 oder Labortests lagen ≤ 14 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments vor oder Anomalien des Blutkaliums, -natriums oder -kalziums > Grad 1 trotz standardmäßiger medikamentöser Therapie;
8. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer nichtinfektiösen Lungenentzündung oder einer unkontrollierten Erkrankung, einschließlich Lungenfibrose und akuter Lungenerkrankung;
9. Schwere chronische oder aktive Infektionen (einschließlich Tuberkulose usw.), die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels eine systemische antimikrobielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern. Hinweis: Bei Patienten mit Virushepatitis ist eine antivirale Therapie zulässig
10. Aktive psychiatrische Störungen (Schizophrenie, schwere depressive Störung, bipolare Störung usw.). Die Behandlung einer Depression mit Antidepressiva ist kein Ausschlusskriterium;
11. Unbehandelte chronische Hepatitis B oder Träger des chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV) (HBV-DNA > 500 IU/ml) oder aktive HCV-Träger mit nachweisbarer HCV-RNA. Hinweis: Inaktive Träger des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg), behandelte und stabile Hepatitis-B-Patienten (HBV-DNA < 500 IE/ml) können eingeschrieben werden;
12. Jede größere Operation, die eine Vollnarkose erfordert, ≤ 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels;
13. Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation;

14. Eines der folgenden kardiovaskulären Kriterien

    1. Das Vorhandensein kardiogener Brustschmerzen ≤28 Tage
    2. Das Vorliegen einer symptomatischen Lungenembolie ≤28 Tage
    3. Zur Untersuchung jeglicher Vorgeschichte eines akuten Myokardinfarkts ≤6 Monate
    4. Eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz ≤6 Monaten bei einem Grad III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    5. Vorliegen eines ventrikulären Arrhythmieereignisses ≤6 Monate mit Schweregrad 2 oder höher
    6. Jegliche Vorgeschichte von zerebrovaskulären Unfällen ≤6 Monate
    7. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) (korrigiert nach der Fridericia-Methode) > 450 ms.
15. Jede Synkope oder jeder Anfall, der innerhalb von ≤28 Tagen auftrat;
16. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (definiert als: systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg)
17. Überempfindlichkeit gegen Ivarmacitinib oder einen der Bestandteile der Behältnisse;
18. Systemische Chemotherapie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder Immuntherapie (z. B. Interleukin, Interferon, Thymosin usw.), Hormontherapie, gezielte Therapie oder jede Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder innerhalb von 5 Tagen Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist;
19. Verwendung von chinesischer Kräutermedizin oder proprietärer chinesischer Medizin mit krebshemmender Wirkung, die von der National Drug Administration (NMPA) genehmigt wurde, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats (unabhängig von der Krebsart);
20. Die Toxizität einer früheren Krebstherapie hat sich nicht gegenüber dem Ausgangswert verbessert oder stabilisiert, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden (z. B. Haarausfall, Neuropathie und spezifische Laboranomalien).
21. Sie haben vor ≤28 Tagen einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Der Impfstoff gegen die saisonale Grippe ist im weitesten Sinne ein inaktivierter Impfstoff und darf verwendet werden. Der intranasale Grippeimpfstoff ist ein Lebendimpfstoff und sollte nicht verwendet werden;
22. Ein zugrunde liegender medizinischer Zustand (einschließlich Laboranomalien), Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit, der die Verabreichung des Studienmedikaments erschwert oder die Interpretation der Studienmedikamententoxizität und UE beeinträchtigt oder zu einer unzureichenden oder verminderten Einhaltung der Studie führt;
23. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder in der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie;
24. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheiten, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, vollständige Magen- oder Dünndarmresektion, bariatrische Chirurgie, entzündliche Darmerkrankung oder unvollständiger oder vollständiger Darmverschluss;
25. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Baucherguss, der eine häufige Drainage oder einen medizinischen Eingriff innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des Arzneimittels erfordert (klinisch signifikantes Rezidiv, das einen zusätzlichen Eingriff innerhalb von 2 Wochen nach dem Eingriff erfordert, ausgenommen zytologische Tests des Exsudats);
26. Schwangere oder stillende Frauen.