Farmakokinetika a bezpečnost rupatadinu u účastníků s poruchou funkce jater ve srovnání s kontrolními účastníky.

Kritéria zahrnutí:

Účastníci s normální funkcí jater a účastníci s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé pro účast v klinické studii:

1. Účastník rozumí postupům studie a souhlasí s účastí ve studii udělením písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli postupem nařízeným studií.
2. Schopnost dobře komunikovat s vyšetřovatelem, rozumět požadavkům studie a dodržovat je.
3. Ochotný dodržovat studijní omezení uvedená v části 5.3 (ohledy na životní styl).
4. Muž nebo žena běloch ve věku 18 až 75 let (včetně).
5. Index tělesné hmotnosti (BMI) se při screeningu pohybuje mezi 18 až 35 kg/m2.

6. Ženy ve fertilním věku (WoCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu, negativní těhotenský test z moči v den -1 a souhlasit s důsledným a správným používáním (od 30 dnů před podáním dávky, během celé studie a po dobu nejméně 30 dnů po podání), vysoce účinná metoda antikoncepce (tj. míra selhání < 1 %) (bod 10.4 [Příloha 4]). Mezi takové metody patří:

   - Hormonální antikoncepce: kombinovaná antikoncepce (obsahující estrogen a progesteron) spojená s inhibicí ovulace pomocí perorální, intravaginální nebo transdermální cesty podání.

   Poznámka: Pokud se užívá hormonální antikoncepce, musí být zahájena nejméně 30 dní před podáním dávky.

   • Nitroděložní tělísko.
   • Intrauterinní systém uvolňující hormony.
   • Oboustranná okluze vejcovodů.
   • Partner po vasektomii za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku.
   • Sexuální abstinence, definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku od 30 dnů před podáním dávky až do alespoň 30 dnů po podání dávky, pokud je toto preferovaný a obvyklý životní styl subjektu. WoCBP musí také souhlasit s nedarováním vajíček od doby informovaného souhlasu do 30 dnů po podání dávky
7. Ženy v plodném věku (WoNCBP), tj. postmenopauzální (definované jako 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny, potvrzené testem folikuly stimulujícího hormonu [FSH]), s předchozí bilaterální salpingektomií, bilaterální salpingo-ooforektomií nebo hysterektomie nebo s předčasným selháním vaječníků (potvrzeno specialistou), genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy (oddíl 0 [Příloha 4]).
8. Mužští účastníci jsou neplodní, vasektomii (kteří obdrželi lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku) nebo musí souhlasit s tím, že se zdrží nebo použijí kondom během heterosexuálního styku se ženou ve fertilním věku (oddíl 0 [Příloha 4]).
9. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma, a to od doby informovaného souhlasu až do 30 dnů po podání dávky.
10. Účastník souhlasí s tím, že se zdrží konzumace grapefruitové šťávy, grapefruitů a produktů obsahujících grapefruity nejméně 7 dní před podáním dávky a do návštěvy EOS.
11. Schopný tolerovat venepunkci.
12. Žádné klinicky významné abnormality na klidových vitálních funkcích.

13. Žádné klinicky relevantní abnormality na 12svodovém EKG.

    Pro účastníky s normální funkcí jater musí být navíc splněna následující kritéria:

14. Žádná klinicky relevantní onemocnění zachycená v anamnéze při screeningu.
15. Žádné klinicky relevantní abnormality při fyzikálním vyšetření a screeningu a výchozím stavu.
16. Žádné klinicky relevantní abnormality v klinických laboratorních testech při screeningu.
17. Váha v rozmezí ±15 % k odpovídajícímu účastníkovi (účastníkům) zapsaným do studie.
18. Biologické pohlaví odpovídalo jeho/její odpovídajícímu účastníkovi (účastníkům) zařazeným do studie.
19. Věk v rozmezí ±10 let k odpovídajícímu účastníkovi (účastníkům) zapsaným do studie.

20. Normální krevní tlak (BP) měřený na stejné paži po 5 minutách v poloze na zádech při screeningu a výchozí hodnotě definované jako:

    • Systolický krevní tlak (SBP) 90-140 mmHg, diastolický krevní tlak (DBP) 60-90 mmHg a tepová frekvence 60-100 tepů za minutu (včetně) pro subjekty mladší 65 let.
    • SBP 95-160 mmHg, DBP 65-95 mmHg a tepová frekvence 60-100 tepů/min (včetně) pro subjekty ve věku ≥ 65 let.

    Pro účastníky s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater musí být navíc splněna následující kritéria:

21. Žádné klinicky významné abnormality v klinických laboratorních testech při screeningu, kromě těch, které souvisí s cirhózou jater.
22. SBP 90-160 mmHg, DBP 60-95 mmHg a tepová frekvence 60-100 tepů za minutu (včetně), měřeno na stejné paži, po 5 minutách v poloze na zádech při screeningu a základní linii.
23. Účastník má diagnózu chronického (> 6 měsíců), stabilního (žádné akutní epizody onemocnění během předchozích 2 měsíců kvůli zhoršení jaterních funkcí) jaterního poškození, definovaného Child-Pughovou klasifikací, s rysy cirhózy jakékoli etiologie.
24. Skóre na Child-Pughově stupnici (viz část 4.2 pro klasifikaci Child-Pugh) od 5 do 6 (mírné poškození jater), 7 až 9 (střední poškození jater) nebo 10 až 15 (těžké poškození jater) při screeningové návštěvě.
25. Stabilní souběžná medikace po dobu nejméně 21 dnů před podáním a až do návštěvy EOS.

Kritéria vyloučení:

Účastníci s normální funkcí jater a účastníci s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater, kteří splňují jedno nebo více z následujících kritérií, nebudou považováni za způsobilé k účasti v klinické studii:

1. Těhotné nebo kojící ženy.
2. Je nepravděpodobné, že by účastník dodržel požadavky protokolu, pokyny a omezení související se studiem; například nespolupracující přístup, neschopnost vrátit se na návštěvu EOS a nepravděpodobnost dokončení klinické studie.
3. Jakékoli psychologické, emocionální problémy, jakékoli poruchy nebo výsledná terapie, která pravděpodobně zneplatní informovaný souhlas nebo omezí schopnost účastníka splnit požadavky protokolu.
4. Anamnéza přecitlivělosti na rupatadin, desloratadin nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na léčivé přípravky s podobnou chemickou strukturou.
5. Anamnéza klinicky významné intolerance laktózy, galaktózy nebo fruktózy.
6. Jakékoli klinicky relevantní akutní nebo chronické onemocnění, které by mohlo ohrozit bezpečnost účastníka nebo ovlivnit platnost výsledků studie.
7. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného angioedému.
8. Užívání nápojů obsahujících kofein přesahující 800 mg denně (oddíl 5.3.2) při screeningu.
9. Spotřeba nikotinu (např. kouření, nikotinové náplasti, nikotinové žvýkačky nebo elektronické cigarety) od 48 hodin před výchozí hodnotou (den -1) do propuštění z vězení (den 2).

10. Pozitivní výsledek testu na alkohol a návykové látky v moči (amfetaminy, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokain a opiáty) při screeningu a základní linii.

    Poznámka: Subjekty, které dostávají stabilní léčbu metadonem a benzodiazepiny, budou moci být zařazeny do studie, i když je test moči na drogy pozitivní.

11. Žíly nevhodné pro nitrožilní punkci na obou pažích (např. žíly, které jsou obtížně lokalizovatelné, přístupné nebo propíchnuté, žíly s tendencí k prasknutí během punkce nebo po ní).
12. Účast v jiné klinické studii s experimentálním lékem během 2 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před Screeningem nebo ve více než 2 klinických studiích během 1 roku před Screeningem.

13. Pozitivní výsledky při screeningu buď ze sérologie hepatitidy B nebo C založené na povrchovém antigenu hepatitidy B, povrchové protilátce hepatitidy B, jádrové protilátce proti hepatitidě B (Ig M a celková jádrová protilátka proti hepatitidě B) a markerů protilátek proti viru hepatitidy C (HCV), kromě pro očkované subjekty nebo subjekty s hepatitidou vyléčenou v minulosti.

    Poznámka: Pokud je přítomna HCV protilátka, měla by být provedena analýza HCV RNA a výsledek musí být „nedetekován“.

14. Transplantace srdce, jater nebo ledvin v anamnéze.
15. Aktivní maligní neoplastické onemocnění nebo karcinom (včetně leukémie, lymfomu, maligního melanomu) nebo myeloproliferativní onemocnění, bez ohledu na dobu od léčby.

16. Použití kteréhokoli z následujících během 2 týdnů před podáním hodnoceného léčivého přípravku (IMP) nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší:

    1. Léky modifikující enzymy, o kterých je známo, že indukují/inhibují metabolismus léčiv v játrech (např. azolová antimykotika [ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, posakonazol, vorikonazol], makrolidová antibiotika [erythromycin, klarithromycin], diltiazem, virus lidské imunodeficience, inhibitory lidské imunodeficience (HIV) rifampicin, fenytoin, dexamethason, troglitazon a barbituráty)
    2. Substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, cisaprid)
    3. desloratadin
17. Klinicky významné abnormality repolarizace EKG (QTcF > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen) při screeningu.

18. Ztráta 250 ml nebo více krve během 3 měsíců před screeningem.

    U účastníků s normální funkcí jater nesmí být splněna další kritéria:

    Anamnéza nebo klinický důkaz zneužívání alkoholu nebo drog během 3 let před screeningem.

19. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 90 ml/min pro subjekty ve věku ≤ 45 let a <70 ml/min pro subjekty ve věku > 45 let, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí, při screeningu.

20. Příjem jakýchkoli předepsaných léků (včetně vakcín) včetně volně prodejných léků (včetně bylinných a potravinových doplňků, jako je třezalka tečkovaná, homeopatické přípravky, vitamíny a minerály), které by mohly ovlivnit výsledek studie podle posouzení zkoušejícího během 14 dnů před podáním IMP nebo méně než 5násobek poločasu tohoto léku, podle toho, co je delší (s výjimkou antikoncepce a hormonální substituční terapie).

    U účastníků s mírným, středním nebo závažným poškozením ledvin nesmí být splněna další kritéria:

21. Těžká portální hypertenze nebo chirurgické portosystémové zkraty, včetně transjugulárního intrahepatálního portosystémového zkratu
22. eGFR < 60 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí při screeningu.
23. Anamnéza nebo klinické známky infekce hepatitidou B a/nebo hepatitidou C během předchozích 6 měsíců.