Farmacokinetiek en veiligheid van Rupatadine bij deelnemers met een leverfunctiestoornis vergeleken met controledeelnemers.

Inclusiecriteria:

Deelnemers met een normale leverfunctie en deelnemers met milde, matige of ernstige leverinsufficiëntie die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het klinische onderzoek:

1. De deelnemer begrijpt de onderzoeksprocedures en stemt ermee in deel te nemen aan het onderzoek door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan een door het onderzoek verplichte procedure.
2. In staat om goed te communiceren met de onderzoeker, om de studievereisten te begrijpen en eraan te voldoen.
3. Bereid om te voldoen aan de studiebeperkingen vermeld in paragraaf 5.3 (leefstijloverwegingen).
4. Mannelijke of vrouwelijke blanke persoon, tussen 18 en 75 jaar (inclusief).
5. De Body Mass Index (BMI) ligt bij screening tussen 18 en 35 kg/m2.

6. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WoCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan bij de screening, een negatieve urinezwangerschapstest op dag -1, en akkoord gaan met consistent en correct gebruik (vanaf 30 dagen voorafgaand aan de dosering, tijdens het gehele onderzoek en gedurende minimaal 30 dagen na toediening), een zeer effectieve anticonceptiemethode (d.w.z. een faalpercentage van < 1%) (rubriek 10.4 [bijlage 4]). Dergelijke methoden omvatten:

   - Hormonale anticonceptiva: gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie via orale, intravaginale of transdermale toedieningsweg.

   Let op: Als een hormonaal anticonceptivum wordt gebruikt, moet hiermee ten minste 30 dagen vóór de toediening worden begonnen.

   • Intra-uterien apparaat.
   • Intra-uterien hormoonafgevend systeem.
   • Bilaterale occlusie van de tuba.
   • Partner die een vasectomie heeft ondergaan, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is en dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan een medische beoordeling heeft gekregen van het succes van de operatie.
   • Seksuele onthouding, gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap vanaf 30 dagen voorafgaand aan de dosering tot ten minste 30 dagen na de dosering, als dit de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt is. WoCBP moet er ook mee instemmen geen eicellen te doneren vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de toediening
7. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (WoNCBP), d.w.z. postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie zonder een alternatieve medische oorzaak, bevestigd door een folliculair stimulerend hormoon [FSH] test), met eerdere bilaterale salpingectomie, bilaterale salpingo-ovariëctomie of hysterectomie, of met voortijdig falen van de eierstokken (bevestigd door een specialist), XY-genotype, syndroom van Turner, agenesie van de baarmoeder (sectie 0 [Bijlage 4]).
8. Mannelijke deelnemers zijn onvruchtbaar, hebben een vasectomie ondergaan (die een medische beoordeling heeft gekregen van het succes van de operatie) of moeten ermee instemmen zich te onthouden van, of een condoom te gebruiken, tijdens heteroseksuele gemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden (sectie 0 [bijlage 4]).
9. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren, vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de dosering.
10. De deelnemer gaat ermee akkoord geen grapefruitsap, grapefruits en grapefruitbevattende producten te consumeren vanaf ten minste 7 dagen vóór de dosistoediening en tot aan het EOS-bezoek.
11. Kan venapunctie verdragen.
12. Geen klinisch relevante afwijkingen op de vitale functies in rust.

13. Geen klinisch relevante afwijkingen op 12-afleidingen ECG.

    Voor deelnemers met een normale leverfunctie moet bovendien aan de volgende criteria worden voldaan:

14. Er zijn geen klinisch relevante ziekten vastgelegd in de medische geschiedenis bij Screening.
15. Geen klinisch relevante afwijkingen bij lichamelijk onderzoek en screening en baseline.
16. Geen klinisch relevante afwijkingen op klinische laboratoriumtesten bij Screening.
17. Gewicht binnen ±15% ten opzichte van zijn/haar gematchte deelnemer(s) die aan het onderzoek deelnamen.
18. Biologisch geslacht afgestemd op zijn/haar gematchte deelnemer(s) die aan het onderzoek deelnamen.
19. Leeftijd binnen ±10 jaar ten opzichte van zijn/haar gematchte deelnemer(s) die aan het onderzoek deelnamen.

20. Normale bloeddruk (BP) gemeten op dezelfde arm, na 5 minuten in rugligging bij screening en baseline gedefinieerd als:

    • Systolische bloeddruk (SBP) 90-140 mmHg, diastolische bloeddruk (DBP) 60-90 mmHg en hartslag 60-100 bpm (inclusief) voor personen < 65 jaar oud.
    • SBP 95-160 mmHg, DBP 65-95 mmHg en hartslag 60-100 bpm (inclusief) voor personen ≥ 65 jaar oud.

    Voor deelnemers met een milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis moet bovendien aan de volgende criteria worden voldaan:

21. Geen klinisch relevante afwijkingen bij klinische laboratoriumtests bij screening, behalve afwijkingen gerelateerd aan levercirrose.
22. SBP 90-160 mmHg, DBP 60-95 mmHg en polsslag 60-100 bpm (inclusief), gemeten op dezelfde arm, na 5 minuten in rugligging bij screening en baseline.
23. De deelnemer heeft een diagnose van chronische (> 6 maanden), stabiele (geen acute ziekte-episodes in de afgelopen 2 maanden als gevolg van verslechtering van de leverfunctie) leverfunctiestoornis, gedefinieerd volgens de Child Pugh-classificatie, met kenmerken van cirrose als gevolg van welke etiologie dan ook.
24. Child-Pugh-schaalscore (zie rubriek 4.2 voor de Child-Pugh-classificatie) van 5 tot 6 (lichte leverfunctiestoornis), 7 tot 9 (matige leverfunctiestoornis) of 10 tot 15 (ernstige leverfunctiestoornis) tijdens het screeningsbezoek.
25. Stabiele gelijktijdige medicatie gedurende minimaal 21 dagen voorafgaand aan de dosering en tot aan het EOS-bezoek.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers met een normale leverfunctie en deelnemers met een milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis die aan een of meer van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het klinische onderzoek:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
2. Het is onwaarschijnlijk dat de deelnemer zich zal houden aan de protocolvereisten, instructies en studiegerelateerde beperkingen; bijvoorbeeld een niet-coöperatieve houding, het onvermogen om terug te keren voor het EOS-bezoek en de onwaarschijnlijkheid dat het klinische onderzoek wordt voltooid.
3. Eventuele psychologische, emotionele problemen, stoornissen of daaruit voortvloeiende therapie die waarschijnlijk de geïnformeerde toestemming ongeldig maakt, of het vermogen van de deelnemer beperkt om aan de protocolvereisten te voldoen.
4. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor rupatadine, desloratadine of één van de hulpstoffen, of voor geneesmiddelen met vergelijkbare chemische structuren.
5. Voorgeschiedenis van klinisch significante lactose-, galactose- of fructose-intolerantie.
6. Elke klinisch relevante acute of chronische ziekte die de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou kunnen brengen of de validiteit van de onderzoeksresultaten zou kunnen beïnvloeden.
7. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significant angio-oedeem.
8. Gebruik van cafeïnehoudende dranken van meer dan 800 mg per dag (paragraaf 5.3.2) bij screening.
9. Nicotineconsumptie (bijvoorbeeld roken, nicotinepleisters, nicotinekauwgom of elektronische sigaretten) vanaf 48 uur vóór de uitgangssituatie (dag -1) tot aan het ontslag uit de gevangenis (dag 2).

10. Positief testresultaat voor urinealcohol en drugsmisbruik (amfetaminen, benzodiazepinen, cannabinoïden, cocaïne en opiaten) bij screening en baseline.

    Let op: Proefpersonen die een stabiele behandeling met methadon en benzodiazepines krijgen, mogen aan het onderzoek deelnemen, zelfs als de urinetest positief is.

11. Aderen die niet geschikt zijn voor intraveneuze punctie aan beide armen (bijvoorbeeld aderen die moeilijk te lokaliseren, toegankelijk of te doorprikken zijn, aderen die de neiging hebben te scheuren tijdens of na de punctie).
12. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een experimenteel geneesmiddel binnen 2 maanden of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de screening of aan meer dan 2 klinische onderzoeken binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.

13. Positieve resultaten bij screening op basis van de hepatitis B- of C-serologie op basis van hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-oppervlakte-antilichaam, hepatitis B-kernantilichaam (Ig M en totaal antihepatitis B-kernantilichaam) en hepatitis C-virusantilichaam (HCV) markers, behalve voor gevaccineerde personen of personen met in het verleden opgeloste hepatitis.

    Opmerking: Als er HCV-antilichaam aanwezig is, moet een HCV-RNA-analyse worden uitgevoerd en moet het resultaat "niet gedetecteerd" zijn.

14. Geschiedenis van hart-, lever- of niertransplantatie.
15. Actieve kwaadaardige neoplastische ziekte of carcinoom (waaronder leukemie, lymfoom, kwaadaardig melanoom) of myeloproliferatieve ziekte, ongeacht het tijdstip sinds de behandeling.

16. Gebruik van een van de volgende geneesmiddelen binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (IMP) of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee langer is:

    1. Enzymmodificerende geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het geneesmiddelmetabolisme in de lever induceren/remmen (bijv. azol-antischimmelmiddelen [ketoconazol, itraconazol, fluconazol, posaconazol, voriconazol], macrolide-antibiotica [erytromycine, claritromycine], diltiazem, proteaseremmers van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), nefazodon, rifampicine, fenytoïne, dexamethason, troglitazon en barbituraten)
    2. CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisapride)
    3. Desloratadine
17. Klinisch significante afwijkingen op de ECG-repolarisatie (QTcF > 450 ms bij mannen en > 470 ms bij vrouwen) bij screening.

18. Verlies van 250 ml of meer bloed binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.

    Voor deelnemers met een normale leverfunctie mag niet aan de aanvullende criteria worden voldaan:

    Geschiedenis of klinisch bewijs van alcohol- of drugsmisbruik binnen de 3 jaar voorafgaand aan de screening.

19. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 90 ml/min voor proefpersonen van ≤ 45 jaar, en <70 ml/min voor proefpersonen van > 45 jaar, zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking, bij screening.

20. Inname van voorgeschreven medicijnen (inclusief vaccins), inclusief vrij verkrijgbare medicijnen (inclusief kruiden- en voedingssupplementen zoals sint-janskruid, homeopathische preparaten, vitamines en mineralen) die de uitkomst van het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals beoordeeld door de Onderzoeker, binnen 14 dagen vóór de toediening van het IMP of minder dan 5 keer de halfwaardetijd van dat medicijn, afhankelijk van welke van de twee het langst is (exclusief anticonceptiva en hormoonsubstitutietherapie).

    Voor deelnemers met milde, matige of ernstige nierinsufficiëntie mag niet aan de aanvullende criteria worden voldaan:

21. Ernstige portale hypertensie of chirurgische portosystemische shunts, inclusief transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt
22. eGFR < 60 ml/min, zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking, bij screening.
23. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van infectie met hepatitis B en/of hepatitis C in de voorgaande 6 maanden.