Farmacocinética y seguridad de rupatadina en participantes con insuficiencia hepática en comparación con participantes de control.

Criterios de inclusión:

Los participantes con función hepática normal y los participantes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave que cumplan con los siguientes criterios se considerarán elegibles para participar en el estudio clínico:

1. El participante comprende los procedimientos del estudio y acepta participar en el estudio dando su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento obligatorio del estudio.
2. Capaz de comunicarse bien con el investigador, comprender y cumplir con los requisitos del estudio.
3. Estar dispuesto a cumplir con las restricciones del estudio establecidas en la Sección 5.3 (consideraciones de estilo de vida).
4. Sujeto caucásico masculino o femenino, entre 18 y 75 años (inclusive) de edad.
5. El índice de masa corporal (IMC) está entre 18 y 35 kg/m2 en el momento de la selección.

6. Las mujeres en edad fértil (WoCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección, una prueba de embarazo en orina negativa el día -1 y aceptar el uso constante y correcto (desde 30 días antes de la dosificación, durante todo el estudio y durante al menos). al menos 30 días después de la dosificación), un método anticonceptivo muy eficaz (es decir, tasa de fracaso < 1%) (Sección 10.4 [Apéndice 4]). Dichos métodos incluyen:

   - Anticonceptivos hormonales: anticonceptivos combinados (que contienen estrógenos y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación mediante vía de administración oral, intravaginal o transdérmica.

   Nota: Si se utiliza un anticonceptivo hormonal, éste debe iniciarse al menos 30 días antes de la dosificación.

   • Dispositivo intrauterino.
   • Sistema intrauterino liberador de hormonas.
   • Oclusión tubárica bilateral.
   • Pareja vasectomizada, siempre que sea la única pareja sexual y que la pareja vasectomizada haya recibido evaluación médica del éxito quirúrgico.
   • Abstinencia sexual, definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales desde 30 días antes de la administración hasta al menos 30 días después de la administración, si este es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. WoCBP también debe aceptar no donar óvulos desde el momento del consentimiento informado hasta 30 días después de la dosificación.
7. Mujeres en edad fértil (WoNCBP), es decir, posmenopáusicas (definidas como 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa, confirmada por una prueba de hormona estimulante folicular [FSH]), con salpingectomía bilateral previa, salpingooforectomía bilateral o histerectomía, o con insuficiencia ovárica prematura (confirmada por especialista), genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina (Sección 0 [Apéndice 4]).
8. Los participantes masculinos son infértiles, vasectomizados (que han recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía) o deben aceptar abstenerse o usar condón durante las relaciones heterosexuales con una mujer en edad fértil (Sección 0 [Apéndice 4]).
9. Los participantes masculinos deben aceptar no donar esperma, desde el momento del consentimiento informado hasta 30 días después de la dosificación.
10. El participante acepta abstenerse de consumir jugo de toronja, toronjas y productos que contengan toronja desde al menos 7 días antes de la administración de la dosis y hasta la visita EOS.
11. Capaz de tolerar la punción venosa.
12. Sin alteraciones clínicamente relevantes en los signos vitales en reposo.

13. No hay anomalías clínicamente relevantes en el ECG de 12 derivaciones.

    Para los participantes con función hepática normal, se deben cumplir además los siguientes criterios:

14. No se capturaron enfermedades clínicamente relevantes en el historial médico en el cribado.
15. Sin anomalías clínicamente relevantes en el examen físico, el cribado y el valor inicial.
16. No hay anomalías clínicamente relevantes en las pruebas de laboratorio clínico en el momento del cribado.
17. Peso dentro de ±15% con respecto a su(s) participante(s) emparejado(s) inscrito(s) en el estudio.
18. Sexo biológico correspondiente a su(s) participante(s) coincidente(s) inscrito(s) en el estudio.
19. Edad dentro de ±10 años con respecto a los participantes emparejados inscritos en el estudio.

20. Presión arterial (PA) normal medida en el mismo brazo, después de 5 minutos en posición supina en la selección y al inicio, definida como:

    • Presión arterial sistólica (PAS) 90-140 mmHg, presión arterial diastólica (PAD) 60-90 mmHg y frecuencia del pulso 60-100 lpm (inclusive) para sujetos <65 años.
    • PAS 95-160 mmHg, PAD 65-95 mmHg y frecuencia del pulso 60-100 lpm (inclusive) para sujetos ≥ 65 años.

    Para los participantes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, se deben cumplir además los siguientes criterios:

21. No hay anomalías clínicamente relevantes en las pruebas de laboratorio clínico en el momento del cribado, excepto aquellas relacionadas con la cirrosis hepática.
22. PAS 90-160 mmHg, PAD 60-95 mmHg y frecuencia del pulso 60-100 lpm (inclusive), medidas en el mismo brazo, después de 5 minutos en posición supina en la selección y al inicio.
23. El participante tiene un diagnóstico de insuficiencia hepática crónica (> 6 meses), estable (sin episodios agudos de enfermedad en los 2 meses anteriores debido al deterioro de la función hepática), definida por la Clasificación Child Pugh, con características de cirrosis debido a cualquier etiología.
24. Puntuación de la escala Child-Pugh (consulte la Sección 4.2 para la Clasificación Child-Pugh) de 5 a 6 (insuficiencia hepática leve), de 7 a 9 (insuficiencia hepática moderada) o de 10 a 15 (insuficiencia hepática grave) en la visita de selección.
25. Medicamentos concomitantes estables durante al menos 21 días antes de la dosificación y hasta la visita EOS.

Criterios de exclusión:

Los participantes con función hepática normal y los participantes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave que cumplan uno o más de los siguientes criterios no se considerarán elegibles para participar en el estudio clínico:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
2. Es poco probable que el participante cumpla con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones relacionadas con el estudio; por ejemplo, actitud poco cooperativa, incapacidad de regresar para la visita EOS e improbabilidad de completar el estudio clínico.
3. Cualquier problema psicológico, emocional, cualquier trastorno o terapia resultante que pueda invalidar el consentimiento informado o limitar la capacidad del participante para cumplir con los requisitos del protocolo.
4. Historia de hipersensibilidad a rupatadina, desloratadina o cualquiera de los excipientes, o a medicamentos con estructuras químicas similares.
5. Antecedentes de intolerancia clínicamente significativa a la lactosa, galactosa o fructosa.
6. Cualquier enfermedad aguda o crónica clínicamente relevante que pueda poner en peligro la seguridad del participante o afectar la validez de los resultados del estudio.
7. Historia o presencia de angioedema clínicamente significativo.
8. Uso de bebidas que contienen cafeína que superen los 800 mg por día (Sección 5.3.2) en la selección.
9. Consumo de nicotina (p. ej., fumar, parches de nicotina, chicles de nicotina o cigarrillos electrónicos) desde las 48 h anteriores al inicio (día -1) hasta el alta del confinamiento (día 2).

10. Resultado positivo de la prueba de alcohol en orina y drogas de abuso (anfetaminas, benzodiacepinas, cannabinoides, cocaína y opiáceos) en la selección y al inicio.

    Nota: Los sujetos que reciben tratamiento estable con metadona y benzodiazepinas podrán inscribirse en el estudio incluso si la prueba de detección de drogas en orina es positiva.

11. Venas no aptas para punción intravenosa en cualquiera de los brazos (p. ej., venas que son difíciles de localizar, acceder o puncionar, venas con tendencia a romperse durante o después de la punción).
12. Participación en otro ensayo clínico con un fármaco experimental dentro de los 2 meses o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la selección o en más de 2 estudios clínicos dentro de 1 año antes de la selección.

13. Resultados positivos en la detección de la serología de hepatitis B o C basada en el antígeno de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo central de la hepatitis B (Ig M y el anticuerpo central antihepatitis B total) y los marcadores de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC), excepto para sujetos vacunados o sujetos con hepatitis resuelta en el pasado.

    Nota: Si hay anticuerpos contra el VHC, se debe realizar un análisis de ARN del VHC y el resultado debe ser "no detectado".

14. Historia de trasplante de corazón, hígado o riñón.
15. Enfermedad neoplásica maligna o carcinoma activo (incluidos leucemia, linfoma, melanoma maligno) o enfermedad mieloproliferativa, independientemente del tiempo transcurrido desde el tratamiento.

16. Uso de cualquiera de los siguientes dentro de las 2 semanas previas a la administración del medicamento en investigación (IMP) o 5 semividas, lo que sea más largo:

    1. Fármacos modificadores de enzimas que se sabe que inducen/inhiben el metabolismo hepático de los fármacos (por ejemplo, antifúngicos azólicos [ketoconazol, itraconazol, fluconazol, posaconazol, voriconazol], antibióticos macrólidos [eritromicina, claritromicina], diltiazem, inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), nefazodona, rifampicina, fenitoína, dexametasona, troglitazona y barbitúricos)
    2. Sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisaprida)
    3. Desloratadina
17. Anomalías clínicamente significativas en la repolarización del ECG (QTcF > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres) en el cribado.

18. Pérdida de 250 ml o más de sangre en los 3 meses anteriores a la evaluación.

    Para los participantes con función hepática normal, no se deben cumplir los criterios adicionales:

    Historial o evidencia clínica de abuso de alcohol o drogas dentro de los 3 años anteriores a la Evaluación.

19. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 90 ml/min para sujetos de ≤ 45 años y <70 ml/min para sujetos de > 45 años, según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault, en la selección.

20. Ingesta de cualquier medicamento recetado (incluidas vacunas), incluidos medicamentos de venta libre (OTC), (incluidos suplementos dietéticos y a base de hierbas como la hierba de San Juan, preparaciones homeopáticas, vitaminas y minerales) que podrían afectar el resultado del estudio según lo juzgue el Investigador, dentro de los 14 días anteriores a la administración del IMP o menos de 5 veces la vida media de ese medicamento, lo que sea más largo (excluyendo anticonceptivos y terapia de reemplazo hormonal).

    Para los participantes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, no se deben cumplir los criterios adicionales:

21. Hipertensión portal grave o derivaciones portosistémicas quirúrgicas, incluida la derivación portosistémica intrahepática transyugular
22. eGFR <60 ml/min según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault, en la selección.
23. Historia o evidencia clínica de infección por hepatitis B y/o hepatitis C en los 6 meses anteriores.