Farmacocinética e segurança da rupatadina em participantes com deficiência hepática em comparação com participantes controle.

Critérios de inclusão:

Os participantes com função hepática normal e os participantes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave que atendam aos seguintes critérios serão considerados elegíveis para participar do estudo clínico:

1. O participante compreende os procedimentos do estudo e concorda em participar do estudo, dando consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento exigido pelo estudo.
2. Capaz de se comunicar bem com o investigador, para compreender e cumprir os requisitos do estudo.
3. Disposto a cumprir as restrições de estudo indicadas na Seção 5.3 (considerações sobre estilo de vida).
4. Sujeito caucasiano do sexo masculino ou feminino, entre 18 e 75 anos (inclusive).
5. O índice de massa corporal (IMC) está entre 18 a 35 kg/m2 na triagem.

6. Mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem, um teste de gravidez de urina negativo no Dia -1 e concordar em usar de forma consistente e correta (30 dias antes da dosagem, durante todo o estudo e por pelo menos pelo menos 30 dias após a administração), um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja,. taxa de falha de <1%) (Seção 10.4 [Apêndice 4]). Esses métodos incluem:

   - Contraceptivos hormonais: contracepção combinada (contendo estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação por via de administração oral, intravaginal ou transdérmica.

   Nota: Se for utilizado um contracetivo hormonal, este deve ser iniciado pelo menos 30 dias antes da administração.

   • Dispositivo intrauterino.
   • Sistema intrauterino de liberação de hormônios.
   • Oclusão tubária bilateral.
   • Parceiro vasectomizado, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico.
   • Abstinência sexual, definida como abstenção de relações heterossexuais desde 30 dias antes da administração até pelo menos 30 dias após a administração, se este for o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. A WoCBP também deve concordar em não doar óvulos desde o momento do consentimento informado até 30 dias após a dosagem
7. Mulheres sem potencial para engravidar (WoNCBP), ou seja, na pós-menopausa (definida como 12 meses consecutivos sem menstruação sem causa médica alternativa, confirmada por um teste de hormônio folicular estimulante [FSH]), com salpingectomia bilateral prévia, salpingo-ooforectomia bilateral ou histerectomia, ou com insuficiência ovariana prematura (confirmada por um especialista), genótipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina (Seção 0 [Apêndice 4]).
8. Os participantes do sexo masculino são inférteis, vasectomizados (que receberam avaliação médica do sucesso cirúrgico) ou devem concordar em se abster ou usar preservativo durante relações heterossexuais com uma mulher em idade fértil (Seção 0 [Apêndice 4]).
9. Os participantes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma, desde o momento do consentimento informado até 30 dias após a dosagem.
10. O participante concorda em abster-se de consumir suco de toranja, toranja e produtos que contenham toranja pelo menos 7 dias antes da administração da dose e até a visita EOS.
11. Capaz de tolerar punção venosa.
12. Nenhuma anormalidade clinicamente relevante nos sinais vitais de repouso.

13. Nenhuma anormalidade clinicamente relevante no ECG de 12 derivações.

    Para participantes com função hepática normal, os seguintes critérios devem ser atendidos adicionalmente:

14. Nenhuma doença clinicamente relevante capturada no histórico médico na triagem.
15. Nenhuma anormalidade clinicamente relevante no exame físico e na triagem e linha de base.
16. Nenhuma anormalidade clinicamente relevante nos testes laboratoriais clínicos na triagem.
17. Peso dentro de ±15% para o(s) participante(s) correspondente(s) inscrito(s) no estudo.
18. Sexo biológico combinado com o(s) participante(s) correspondente(s) inscrito(s) no estudo.
19. Idade dentro de ± 10 anos para o(s) participante(s) correspondente(s) inscrito(s) no estudo.

20. Pressão Arterial (PA) normal medida no mesmo braço, após 5 min em posição supina na Triagem e Linha de Base definida como:

    • Pressão arterial sistólica (PAS) 90-140 mmHg, pressão arterial diastólica (PAD) 60-90 mmHg e frequência de pulso 60-100 bpm (inclusive) para indivíduos <65 anos de idade.
    • PAS 95-160 mmHg, PAD 65-95 mmHg e frequência cardíaca 60-100 bpm (inclusive) para indivíduos ≥ 65 anos de idade.

    Para participantes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave, os seguintes critérios devem ser atendidos adicionalmente:

21. Nenhuma anormalidade clinicamente relevante nos exames laboratoriais clínicos na triagem, exceto aquelas relacionadas à cirrose hepática.
22. PAS 90-160 mmHg, PAD 60-95 mmHg e frequência de pulso 60-100 bpm (inclusive), medidas no mesmo braço, após 5 min em posição supina na Triagem e Linha de Base.
23. O participante tem diagnóstico de insuficiência hepática crônica (> 6 meses), estável (sem episódios agudos de doença nos 2 meses anteriores devido à deterioração da função hepática), definida pela Classificação de Child Pugh, com características de cirrose devido a qualquer etiologia.
24. Pontuação na escala de Child-Pugh (ver Seção 4.2 para Classificação de Child-Pugh) de 5 a 6 (insuficiência hepática leve), 7 a 9 (insuficiência hepática moderada) ou 10 a 15 (insuficiência hepática grave) na visita de triagem.
25. Medicamentos concomitantes estáveis ​​por pelo menos 21 dias antes da dosagem e até a consulta EOS.

Critérios de exclusão:

Os participantes com função hepática normal e os participantes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave que atendam a um ou mais dos seguintes critérios não serão considerados elegíveis para participar do estudo clínico:

1. Mulheres grávidas ou lactantes.
2. É improvável que o participante cumpra os requisitos do protocolo, instruções e restrições relacionadas ao estudo; por exemplo, atitude não cooperativa, incapacidade de retornar para a visita EOS e improbabilidade de conclusão do estudo clínico.
3. Quaisquer problemas psicológicos, emocionais, quaisquer distúrbios ou terapia resultante que possam invalidar o consentimento informado ou limitar a capacidade do participante de cumprir os requisitos do protocolo.
4. História de hipersensibilidade à rupatadina, desloratadina ou a qualquer um dos excipientes, ou a medicamentos com estruturas químicas semelhantes.
5. História de intolerância clinicamente significativa à lactose, galactose ou frutose.
6. Qualquer doença aguda ou crônica clinicamente relevante que possa comprometer a segurança do participante ou impactar a validade dos resultados do estudo.
7. História ou presença de angioedema clinicamente significativo.
8. Uso de bebidas contendo cafeína superior a 800 mg por dia (Seção 5.3.2) na triagem.
9. Consumo de nicotina (por exemplo, fumar, adesivo de nicotina, goma de mascar de nicotina ou cigarros eletrônicos) de 48 horas antes da linha de base (Dia -1) até a alta do confinamento (Dia 2).

10. Resultado positivo do teste para álcool na urina e drogas de abuso (anfetaminas, benzodiazepínicos, canabinóides, cocaína e opiáceos) na triagem e na linha de base.

    Nota: Os indivíduos que recebem tratamento estável com metadona e benzodiazepínicos poderão ser inscritos no estudo, mesmo que o teste de urina para drogas seja positivo.

11. Veias inadequadas para punção intravenosa em qualquer um dos braços (por exemplo, veias de difícil localização, acesso ou punção, veias com tendência a romper durante ou após a punção).
12. Participação em outro ensaio clínico com um medicamento experimental dentro de 2 meses ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da Triagem ou em mais de 2 estudos clínicos dentro de 1 ano antes da Triagem.

13. Resultados positivos na triagem da sorologia para hepatite B ou C com base no antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo de superfície da hepatite B, anticorpo central da hepatite B (Ig M e anticorpo central anti-hepatite B total) e marcadores de anticorpos do vírus da hepatite C (HCV), exceto para indivíduos vacinados ou indivíduos com hepatite resolvida anteriormente.

    Nota: Se o anticorpo do HCV estiver presente, a análise do RNA do HCV deverá ser realizada e o resultado deverá ser "não detectado".

14. História de transplante de coração, fígado ou rim.
15. Doença neoplásica maligna ativa ou carcinoma (incluindo leucemia, linfoma, melanoma maligno) ou doença mieloproliferativa, independentemente do tempo decorrido desde o tratamento.

16. Uso de qualquer um dos seguintes dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento experimental (ME) ou 5 meias-vidas, o que for mais longo:

    1. Medicamentos modificadores de enzimas conhecidos por induzir/inibir o metabolismo hepático de medicamentos (por exemplo, antifúngicos azólicos [cetoconazol, itraconazol, fluconazol, posaconazol, voriconazol], antibióticos macrólidos [eritromicina, claritromicina], diltiazem, inibidores de protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV), nefazodona, rifampicina, fenitoína, dexametasona, troglitazona e barbitúricos)
    2. Substratos do CYP3A4 com índice terapêutico estreito (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisaprida)
    3. Desloratadina
17. Anormalidades clinicamente significativas na repolarização do ECG (QTcF > 450 ms em homens e > 470 ms em mulheres) na triagem.

18. Perda de 250 mL ou mais de sangue nos 3 meses anteriores à triagem.

    Para participantes com função hepática normal, os critérios adicionais não devem ser atendidos:

    História ou evidência clínica de abuso de álcool ou drogas nos 3 anos anteriores à triagem.

19. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 90 mL/min para indivíduos com idade ≤ 45 anos e < 70 mL/min para indivíduos com idade > 45 anos, conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault, na triagem.

20. Ingestão de qualquer medicamento prescrito (incluindo vacinas), incluindo medicamentos de venda livre (OTC) (incluindo suplementos fitoterápicos e dietéticos, como erva de São João, preparações homeopáticas, vitaminas e minerais) que possam afetar o resultado do estudo, conforme julgado pelo Investigador, dentro de 14 dias antes da administração do ME ou menos de 5 vezes a meia-vida desse medicamento, o que for mais longo (excluindo anticoncepcionais e terapia de reposição hormonal).

    Para participantes com insuficiência renal leve, moderada ou grave, os critérios adicionais não devem ser atendidos:

21. Hipertensão portal grave ou shunts portossistêmicos cirúrgicos, incluindo shunt portossistêmico intra-hepático transjugular
22. TFGe < 60 mL/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault, na triagem.
23. História ou evidência clínica de infecção por hepatite B e/ou hepatite C nos últimos 6 meses.