Farmakokinetyka i bezpieczeństwo rupatadyny u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami kontrolnymi.

Kryteria włączenia:

Uczestnicy z prawidłową czynnością wątroby oraz uczestnicy z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się do udziału w badaniu klinicznym:

1. Uczestnik rozumie procedury badania i wyraża zgodę na udział w badaniu, wyrażając pisemną świadomą zgodę przed jakąkolwiek procedurą wymaganą w badaniu.
2. Potrafi dobrze komunikować się z badaczem, rozumieć i przestrzegać wymagań badania.
3. Chęć przestrzegania ograniczeń związanych z nauką określonych w części 5.3 (względy stylu życia).
4. Mężczyzna lub kobieta rasy kaukaskiej, w wieku od 18 do 75 lat (włącznie).
5. Wskaźnik masy ciała (BMI) w badaniu przesiewowym wynosi od 18 do 35 kg/m2.

6. Kobiety w wieku rozrodczym (WoCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badania przesiewowego, ujemny wynik testu ciążowego z moczu w dniu -1 oraz wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie (od 30 dni przed dawkowaniem, przez cały okres badania i przez co najmniej co najmniej 30 dni po podaniu), wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (tj. wskaźnik niepowodzenia < 1%) (punkt 10.4 [Załącznik 4]). Do takich metod należą:

   - Hormonalne środki antykoncepcyjne: złożona (zawierająca estrogen i progesteron) antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji, stosowana doustnie, dopochwowo lub przezskórnie.

   Uwaga: Jeżeli stosuje się hormonalny środek antykoncepcyjny, należy go rozpocząć co najmniej 30 dni przed jego zastosowaniem.

   • Urządzenie wewnątrzmaciczne.
   • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony.
   • Obustronne zamknięcie jajowodów.
   • Partner poddany wazektomii, pod warunkiem, że jest on jedynym partnerem seksualnym i że partner poddany wazektomii otrzymał ocenę medyczną potwierdzającą powodzenie operacji.
   • Abstynencja seksualna, zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych od 30 dni przed podaniem dawki do co najmniej 30 dni po przyjęciu dawki, jeśli jest to preferowany i zwykły tryb życia pacjenta. WoCBP musi również zgodzić się na nieoddawanie komórek jajowych od chwili wyrażenia świadomej zgody do 30 dni po podaniu
7. Kobiety w wieku nierodzicielskim (WoNCBP), tj. po menopauzie (definiowanej jako 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej, potwierdzone badaniem hormonu folikularnego [FSH]), po wcześniejszej obustronnej salpingektomii, obustronnej salpingooforektomii lub histerektomii lub z przedwczesną niewydolnością jajników (potwierdzoną przez specjalistę), genotypem XY, zespołem Turnera, agenezją macicy (Rozdział 0 [Załącznik 4]).
8. Uczestnicy płci męskiej są niepłodni, poddani wazektomii (potwierdzeni przez lekarza sukcesem operacji) lub muszą zgodzić się na powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego z kobietą w wieku rozrodczym lub na używanie prezerwatywy (Część 0 [Załącznik 4]).
9. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nie oddanie nasienia od chwili wyrażenia świadomej zgody do 30 dni po podaniu dawki.
10. Uczestnik zobowiązuje się do powstrzymania się od spożywania soku grejpfrutowego, grejpfrutów i produktów zawierających grejpfruty przez co najmniej 7 dni przed podaniem dawki oraz do czasu Wizyty EOS.
11. Toleruje wkłucie żyły.
12. Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w zakresie spoczynkowych parametrów życiowych.

13. Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG.

    W przypadku uczestników z prawidłową czynnością wątroby dodatkowo muszą zostać spełnione następujące kryteria:

14. W trakcie badania przesiewowego w historii choroby nie zarejestrowano żadnych chorób istotnych klinicznie.
15. Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w badaniu fizykalnym, badaniach przesiewowych i wartościach wyjściowych.
16. Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych podczas badania przesiewowego.
17. Waga w granicach ±15% w stosunku do dopasowanego uczestnika(ów) uczestniczącego(ych) w badaniu.
18. Płeć biologiczna dopasowana do dopasowanego uczestnika(ów) włączonego do badania.
19. Wiek w granicach ±10 lat w stosunku do dopasowanego uczestnika(ów) uczestniczącego(ych) w badaniu.

20. Normalne ciśnienie krwi (BP) mierzone na tym samym ramieniu, po 5 minutach w pozycji leżącej podczas badania przesiewowego i w punkcie wyjściowym, zdefiniowane jako:

    • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) 90–140 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) 60–90 mmHg i tętno 60–100 uderzeń na minutę (włącznie) u pacjentów w wieku < 65 lat.
    • SBP 95–160 mmHg, DBP 65–95 mmHg i tętno 60–100 uderzeń na minutę (włącznie) u osób w wieku ≥ 65 lat.

    W przypadku uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dodatkowo muszą zostać spełnione następujące kryteria:

21. Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, z wyjątkiem tych związanych z marskością wątroby.
22. SBP 90–160 mmHg, DBP 60–95 mmHg i tętno 60–100 uderzeń na minutę (włącznie), mierzone na tym samym ramieniu, po 5 minutach w pozycji leżącej na etapie badania przesiewowego i linii bazowej.
23. U uczestnika zdiagnozowano przewlekłą (> 6 miesięcy), stabilną (brak ostrych epizodów choroby w ciągu ostatnich 2 miesięcy z powodu pogorszenia czynności wątroby) niewydolność wątroby zdefiniowaną według klasyfikacji Child-Pugh, z cechami marskości wątroby o dowolnej etiologii.
24. Wynik w skali Child-Pugh (patrz punkt 4.2 dotyczący klasyfikacji Child-Pugh) podczas wizyty przesiewowej od 5 do 6 (łagodne zaburzenia czynności wątroby), od 7 do 9 (umiarkowane zaburzenia czynności wątroby) lub od 10 do 15 (ciężkie zaburzenia czynności wątroby).
25. Stabilne leki towarzyszące przez co najmniej 21 dni przed podaniem dawki i do wizyty EOS.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy z prawidłową czynnością wątroby oraz uczestnicy z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którzy spełniają jedno lub więcej z poniższych kryteriów, nie zostaną uznani za kwalifikujących się do udziału w badaniu klinicznym:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń związanych z badaniem; np. niechęć do współpracy, niemożność powrotu na wizytę EOS i nieprawdopodobieństwo ukończenia badania klinicznego.
3. Wszelkie problemy psychiczne, emocjonalne, wszelkie zaburzenia lub wynikająca z nich terapia, która może unieważnić świadomą zgodę lub ograniczyć zdolność uczestnika do spełnienia wymagań protokołu.
4. Nadwrażliwość na rupatadynę, desloratadynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub na produkty lecznicze o podobnej budowie chemicznej w wywiadzie.
5. Historia klinicznie istotnej nietolerancji laktozy, galaktozy lub fruktozy.
6. Każda klinicznie istotna choroba ostra lub przewlekła, która może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub wpłynąć na ważność wyników badania.
7. Historia lub obecność klinicznie istotnego obrzęku naczynioruchowego.
8. Spożywanie napojów zawierających kofeinę w ilości przekraczającej 800 mg na dzień (pkt 5.3.2) podczas badania przesiewowego.
9. Konsumpcja nikotyny (np. palenie, plaster nikotynowy, nikotynowa guma do żucia lub papierosy elektroniczne) od 48 godzin przed wartością wyjściową (dzień -1) do wypisu z porodu (dzień 2).

10. Pozytywny wynik testu na obecność alkoholu w moczu i narkotyków (amfetaminy, benzodiazepiny, kannabinoidy, kokaina i opiaty) w badaniu przesiewowym i na poziomie wyjściowym.

    Uwaga: Pacjenci otrzymujący stabilne leczenie metadonem i benzodiazepinami będą mogli zostać włączeni do badania, nawet jeśli wynik przesiewowego testu przesiewowego moczu na obecność narkotyków będzie pozytywny.

11. Żyły nienadające się do nakłucia dożylnego na żadnym ramieniu (np. żyły trudne do zlokalizowania, dostępu lub nakłucia, żyły z tendencją do pękania w trakcie lub po nakłuciu).
12. Udział w innym badaniu klinicznym z lekiem eksperymentalnym w ciągu 2 miesięcy lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed Skriningiem lub w więcej niż 2 badaniach klinicznych w ciągu 1 roku przed Skriningiem.

13. Pozytywne wyniki badania przesiewowego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C w oparciu o antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (Ig M i całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B) oraz markery przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), z wyjątkiem dla zaszczepionych osób lub osób, u których w przeszłości wyleczyło się zapalenie wątroby.

    Uwaga: Jeżeli obecne są przeciwciała HCV, należy przeprowadzić analizę RNA HCV, a wynik musi być „niewykryty”.

14. Historia przeszczepiania serca, wątroby lub nerek.
15. Aktywna złośliwa choroba nowotworowa lub rak (w tym białaczka, chłoniak, czerniak złośliwy) lub choroba mieloproliferacyjna, niezależnie od czasu od leczenia.

16. Zastosowanie któregokolwiek z poniższych składników w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego produktu leczniczego (IMP) lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy:

    1. Leki modyfikujące enzymy, o których wiadomo, że indukują/hamują metabolizm leków w wątrobie (np. azolowe leki przeciwgrzybicze [ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, pozakonazol, worykonazol], antybiotyki makrolidowe [erytromycyna, klarytromycyna], diltiazem, inhibitory proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), nefazodon, ryfampicyna, fenytoina, deksametazon, troglitazon i barbiturany)
    2. Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, cyzapryd)
    3. Desloratadyna
17. Klinicznie istotne nieprawidłowości w repolaryzacji EKG (QTcF > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet) podczas badania przesiewowego.

18. Utrata 250 ml lub więcej krwi w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

    W przypadku uczestników z prawidłową czynnością wątroby dodatkowe kryteria nie mogą być spełnione:

    Historia lub dowody kliniczne nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym.

19. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 90 ml/min dla pacjentów w wieku ≤ 45 lat i <70 ml/min dla pacjentów w wieku > 45 lat, jak określono za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta w badaniu przesiewowym.

20. Przyjmowanie wszelkich przepisanych leków (w tym szczepionek), w tym leków dostępnych bez recepty (OTC) (w tym ziół i suplementów diety, takich jak dziurawiec zwyczajny, preparaty homeopatyczne, witaminy i minerały), które mogą mieć wpływ na wynik badania według oceny Badacz, w ciągu 14 dni przed podaniem IMP lub w okresie krótszym niż 5-krotność okresu półtrwania tego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy (z wyłączeniem środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej).

    W przypadku uczestników z łagodną, ​​umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek dodatkowe kryteria nie mogą być spełnione:

21. Ciężkie nadciśnienie wrotne lub chirurgiczne zastawki wrotno-systemowe, w tym przezszyjne wewnątrzwątrobowe zastawki wrotno-systemowe
22. eGFR < 60 ml/min, jak określono za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta, podczas badania przesiewowego.
23. Historia lub dowody kliniczne zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub wirusowego zapalenia wątroby typu C w ciągu ostatnich 6 miesięcy.