Фармакокинетика и безопасность рупатадина у участников с нарушением функции печени по сравнению с участниками контрольной группы.

Критерии включения:

Участники с нормальной функцией печени и участники с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, которые соответствуют следующим критериям, будут считаться подходящими для участия в клиническом исследовании:

1. Участник понимает процедуры исследования и соглашается участвовать в исследовании, давая письменное информированное согласие до начала любой процедуры, предусмотренной исследованием.
2. Способен хорошо общаться с исследователем, понимать и соблюдать требования исследования.
3. Готов соблюдать ограничения исследования, указанные в разделе 5.3 (учет образа жизни).
4. Мужчина или женщина европеоидной расы в возрасте от 18 до 75 лет (включительно).
5. Индекс массы тела (ИМТ) при скрининге составляет от 18 до 35 кг/м2.

6. Женщины детородного возраста (WoCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке при скрининге, отрицательный результат теста на беременность в моче в день -1 и согласиться на последовательное и правильное использование (за 30 дней до введения дозы, в течение всего исследования и в течение менее 30 дней после приема), высокоэффективный метод контрацепции (т.е. частота неудач < 1%) (Раздел 10.4 [Приложение 4]). К таким методам относятся:

   - Гормональные контрацептивы: комбинированная (эстроген- и прогестеронсодержащая) контрацепция, связанная с торможением овуляции при пероральном, интравагинальном или трансдермальном способе введения.

   Примечание. Если используются гормональные контрацептивы, их прием необходимо начать как минимум за 30 дней до приема.

   • Внутриматочная спираль.
   • Внутриутробная система высвобождения гормонов.
   • Двусторонняя трубная окклюзия.
   • Партнер, подвергшийся вазэктомии, при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства.
   • Сексуальное воздержание, определяемое как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение периода от 30 дней до введения дозы до по меньшей мере 30 дней после введения дозы, если это предпочтительный и обычный образ жизни субъекта. WoCBP также должен дать согласие не сдавать яйцеклетки с момента информированного согласия до истечения 30 дней после введения дозы.
7. Женщины недетородного потенциала (WoNCBP), т.е. в постменопаузе (определяемой как 12 последовательных месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины, подтвержденной тестом на фолликулостимулирующий гормон [ФСГ]), с предшествующей двусторонней сальпингэктомией, двусторонней сальпингоофорэктомией или гистерэктомия, или при преждевременной недостаточности яичников (подтверждено специалистом), генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки (раздел 0 [Приложение 4]).
8. Участники мужского пола бесплодны, подверглись вазэктомии (получили медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства) или должны согласиться воздерживаться или использовать презерватив во время гетеросексуального полового акта с женщиной детородного возраста (Раздел 0 [Приложение 4]).
9. Участники-мужчины должны дать согласие не сдавать сперму с момента информированного согласия и до 30 дней после введения дозы.
10. Участник соглашается воздерживаться от употребления грейпфрутового сока, грейпфрутов и продуктов, содержащих грейпфрут, по крайней мере, за 7 дней до введения дозы и до визита EOS.
11. Способен переносить венепункцию.
12. Никаких клинически значимых отклонений в показателях жизнедеятельности в состоянии покоя.

13. Никаких клинически значимых отклонений на ЭКГ в 12 отведениях.

    Для участников с нормальной функцией печени дополнительно должны соблюдаться следующие критерии:

14. При скрининге в истории болезни не зафиксировано клинически значимых заболеваний.
15. Отсутствие клинически значимых отклонений при физическом осмотре, скрининге и исходном состоянии.
16. Никаких клинически значимых отклонений в клинических лабораторных исследованиях при скрининге не выявлено.
17. Вес в пределах ±15% для подходящего участника(ов), включенного в исследование.
18. Биологический пол соответствовал его/ее соответствующему участнику(ам), включенному в исследование.
19. Возраст в пределах ±10 лет для подходящего участника(ов), включенного в исследование.

20. Нормальное артериальное давление (АД), измеренное на той же руке через 5 минут в положении лежа на спине при скрининге и исходном уровне, определяется как:

    • Систолическое артериальное давление (САД) 90–140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) 60–90 мм рт. ст. и частота пульса 60–100 ударов в минуту (включительно) для субъектов <65 лет.
    • САД 95–160 мм рт. ст., ДАД 65–95 мм рт. ст. и частота пульса 60–100 ударов в минуту (включительно) для субъектов ≥ 65 лет.

    Для участников с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью дополнительно должны соблюдаться следующие критерии:

21. Никаких клинически значимых отклонений в клинических лабораторных исследованиях при скрининге, за исключением тех, которые связаны с циррозом печени.
22. САД 90–160 мм рт. ст., ДАД 60–95 мм рт. ст., частота пульса 60–100 ударов в минуту (включительно), измеренная на той же руке, через 5 мин в положении лежа на скрининге и исходном уровне.
23. У участника установлен диагноз хронической (> 6 месяцев), стабильной (отсутствие острых эпизодов заболевания в течение предыдущих 2 месяцев из-за ухудшения функции печени) нарушения функции печени, определяемой по классификации Чайлд-Пью, с признаками цирроза печени любой этиологии.
24. Оценка по шкале Чайлд-Пью (см. раздел 4.2 «Классификация Чайлд-Пью») от 5 до 6 (легкая печеночная недостаточность), от 7 до 9 (умеренная печеночная недостаточность) или от 10 до 15 (тяжелая печеночная недостаточность) на скрининговом визите.
25. Стабильный сопутствующий прием лекарств в течение как минимум 21 дня до приема дозы и до визита EOS.

Критерии исключения:

Участники с нормальной функцией печени и участники с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, которые соответствуют одному или нескольким из следующих критериев, не будут считаться подходящими для участия в клиническом исследовании:

1. Беременные или кормящие женщины.
2. Маловероятно, что участник будет соблюдать требования протокола, инструкции и ограничения, связанные с исследованием; например, отказ от сотрудничества, невозможность вернуться на визит EOS и невозможность завершения клинического исследования.
3. Любые психологические, эмоциональные проблемы, любые расстройства или результирующая терапия, которые могут сделать информированное согласие недействительным или ограничить способность участника соблюдать требования протокола.
4. Гиперчувствительность в анамнезе к рупатадину, дезлоратадину или любому из вспомогательных веществ или к лекарственным средствам со схожей химической структурой.
5. Клинически значимая непереносимость лактозы, галактозы или фруктозы в анамнезе.
6. Любое клинически значимое острое или хроническое заболевание, которое может поставить под угрозу безопасность участника или повлиять на достоверность результатов исследования.
7. История или наличие клинически значимого ангионевротического отека.
8. Употребление кофеинсодержащих напитков в дозе более 800 мг в день (раздел 5.3.2) при скрининге.
9. Потребление никотина (например, курение, никотиновый пластырь, никотиновая жевательная резинка или электронные сигареты) за 48 часов до исходного уровня (день -1) до выписки из заключения (день 2).

10. Положительный результат теста на алкоголь в моче и наркотики (амфетамины, бензодиазепины, каннабиноиды, кокаин и опиаты) при скрининге и исходном уровне.

    Примечание. Субъектам, получающим стабильное лечение метадоном и бензодиазепинами, будет разрешено быть включенным в исследование, даже если скрининговый тест мочи на наркотики окажется положительным.

11. Вены, непригодные для внутривенной пункции на любой руке (например, вены, которые трудно обнаружить, получить доступ или проколоть, вены с тенденцией к разрыву во время или после пункции).
12. Участие в другом клиническом исследовании экспериментального препарата в течение 2 месяцев или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до скрининга или более чем в 2 клинических исследованиях в течение 1 года до скрининга.

13. Положительные результаты при скрининге серологического исследования гепатита В или С, основанного на поверхностном антигене гепатита В, поверхностных антителах к гепатиту В, коровых антителах к гепатиту В (Ig M и общие коровые антитела к гепатиту В) и маркерах антител к вирусу гепатита С (ВГС), за исключением для вакцинированных субъектов или субъектов, у которых в прошлом разрешился гепатит.

    Примечание. Если присутствуют антитела к ВГС, необходимо выполнить анализ РНК ВГС, и результат должен быть «не обнаружен».

14. История трансплантации сердца, печени или почки.
15. Активное злокачественное неопластическое заболевание или карцинома (включая лейкоз, лимфому, злокачественную меланому) или миелопролиферативное заболевание, независимо от времени, прошедшего после лечения.

16. Использование любого из следующих препаратов в течение 2 недель до введения исследуемого лекарственного препарата (ИМП) или в течение 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше:

    1. Препараты, модифицирующие ферменты, которые, как известно, индуцируют/ингибируют метаболизм лекарств в печени (например, азольные противогрибковые средства [кетоконазол, итраконазол, флуконазол, позаконазол, вориконазол], макролидные антибиотики [эритромицин, кларитромицин], дилтиазем, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), нефазодон, рифампицин, фенитоин, дексаметазон, троглитазон и барбитураты).
    2. Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, цизаприд)
    3. Дезлоратадин
17. Клинически значимые нарушения реполяризации ЭКГ (QTcF > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин) при скрининге.

18. Потеря 250 мл или более крови в течение 3 месяцев до скрининга.

    Для участников с нормальной функцией печени дополнительные критерии не должны соответствовать:

    Анамнез или клинические данные о злоупотреблении алкоголем или наркотиками в течение 3 лет до скрининга.

19. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <90 мл/мин для субъектов в возрасте ≤ 45 лет и <70 мл/мин для субъектов в возрасте > 45 лет, как определено по уравнению Кокрофта-Голта при скрининге.

20. Прием любых прописанных лекарств (включая вакцины), включая лекарства, отпускаемые без рецепта (включая травяные и пищевые добавки, такие как зверобой, гомеопатические препараты, витамины и минералы), которые могут повлиять на результат исследования, по мнению Исследователь, в течение 14 дней до введения ИЛП или менее чем в 5 раз превышающего период полувыведения этого препарата, в зависимости от того, что больше (исключая противозачаточные средства и заместительную гормональную терапию).

    Для участников с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью не должны соблюдаться дополнительные критерии:

21. Тяжелая портальная гипертензия или хирургическое портосистемное шунтирование, включая трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование.
22. рСКФ < 60 мл/мин, как определено по уравнению Кокрофта-Голта, при скрининге.
23. Анамнез или клинические признаки инфицирования гепатитом В и/или гепатитом С в течение предшествующих 6 месяцев.