Farmacocinetica e sicurezza della rupatadina nei partecipanti con insufficienza epatica rispetto ai partecipanti di controllo.

Criteri di inclusione:

I partecipanti con funzionalità epatica normale e i partecipanti con compromissione epatica lieve, moderata o grave che soddisfano i seguenti criteri saranno considerati idonei a partecipare allo studio clinico:

1. Il partecipante comprende le procedure dello studio e accetta di partecipare allo studio fornendo il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura richiesta dallo studio.
2. In grado di comunicare bene con il ricercatore, per comprendere e rispettare i requisiti dello studio.
3. Disponibilità a rispettare le restrizioni allo studio indicate nella Sezione 5.3 (considerazioni sullo stile di vita).
4. Soggetto caucasico maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 75 anni (compresi).
5. L'indice di massa corporea (BMI) è compreso tra 18 e 35 kg/m2 allo screening.

6. Le donne in età fertile (WoCBP) devono avere un test di gravidanza sul siero negativo allo screening, un test di gravidanza sulle urine negativo al giorno -1 e accettare di utilizzare in modo coerente e corretto (da 30 giorni prima della somministrazione, durante l'intero studio e per almeno 30 giorni dopo la somministrazione), un metodo contraccettivo altamente efficace (ossia, tasso di fallimento < 1%) (Sezione 10.4 [Appendice 4]). Tali metodi includono:

   - Contraccettivi ormonali: contraccettivi combinati (contenenti estrogeni e progesterone) associati all'inibizione dell'ovulazione mediante somministrazione orale, intravaginale o transdermica.

   Nota: se si utilizza un contraccettivo ormonale, questo deve essere iniziato almeno 30 giorni prima della somministrazione.

   • Dispositivo intrauterino.
   • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni.
   • Occlusione tubarica bilaterale.
   • Partner vasectomizzato, a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.
   • Astinenza sessuale, definita come astensione da rapporti eterosessuali da 30 giorni prima della somministrazione fino ad almeno 30 giorni dopo la somministrazione, se questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Il WoCBP deve inoltre accettare di non donare ovuli dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo la somministrazione
7. Donne in età non fertile (WoNCBP), cioè in postmenopausa (definita come 12 mesi consecutivi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa, confermata da un test dell'ormone follicolare stimolante [FSH]), con precedente salpingectomia bilaterale, salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia o con insufficienza ovarica prematura (confermata da uno specialista), genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina (Sezione 0 [Appendice 4]).
8. I partecipanti di sesso maschile sono sterili, vasectomizzati (che hanno ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico) o devono accettare di astenersi o di utilizzare il preservativo durante i rapporti eterosessuali con una donna in età fertile (Sezione 0 [Appendice 4]).
9. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma, dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo la somministrazione.
10. Il partecipante accetta di astenersi dal consumare succo di pompelmo, pompelmi e prodotti contenenti pompelmo per almeno 7 giorni prima della somministrazione della dose e fino alla visita EOS.
11. In grado di tollerare la venipuntura.
12. Nessuna anomalia clinicamente rilevante sui segni vitali a riposo.

13. Nessuna anomalia clinicamente rilevante all'ECG a 12 derivazioni.

    Per i partecipanti con funzionalità epatica normale devono essere soddisfatti inoltre i seguenti criteri:

14. Nessuna malattia clinicamente rilevante rilevata nell'anamnesi medica allo Screening.
15. Nessuna anomalia clinicamente rilevante all'esame obiettivo, allo screening e al basale.
16. Nessuna anomalia clinicamente rilevante nei test clinici di laboratorio allo Screening.
17. Peso entro ±15% rispetto ai partecipanti abbinati iscritti allo studio.
18. Il sesso biologico corrispondeva ai partecipanti corrispondenti iscritti allo studio.
19. Età entro ±10 anni per i partecipanti abbinati iscritti allo studio.

20. Pressione arteriosa normale (PA) misurata sullo stesso braccio, dopo 5 minuti in posizione supina allo screening e al basale definita come:

    • Pressione arteriosa sistolica (PAS) 90-140 mmHg, pressione arteriosa diastolica (PAD) 60-90 mmHg e frequenza cardiaca 60-100 bpm (inclusa) per soggetti di età < 65 anni.
    • PAS 95-160 mmHg, PAD 65-95 mmHg e frequenza cardiaca 60-100 bpm (inclusa) per soggetti di età ≥ 65 anni.

    Per i partecipanti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave devono essere soddisfatti inoltre i seguenti criteri:

21. Nessuna anomalia clinicamente rilevante nei test clinici di laboratorio allo Screening, ad eccezione di quelli relativi alla cirrosi epatica.
22. PAS 90-160 mmHg, PAD 60-95 mmHg e frequenza cardiaca 60-100 bpm (inclusa), misurati sullo stesso braccio, dopo 5 minuti in posizione supina allo screening e al basale.
23. Il partecipante ha una diagnosi di insufficienza epatica cronica (> 6 mesi), stabile (nessun episodio acuto di malattia nei 2 mesi precedenti a causa del deterioramento della funzionalità epatica), definita dalla classificazione di Child Pugh, con caratteristiche di cirrosi dovute a qualsiasi eziologia.
24. Punteggio della scala Child-Pugh (vedere Sezione 4.2 per la classificazione di Child-Pugh) da 5 a 6 (compromissione epatica lieve), da 7 a 9 (compromissione epatica moderata) o da 10 a 15 (compromissione epatica grave) alla visita di screening.
25. Farmaci concomitanti stabili per almeno 21 giorni prima della somministrazione e fino alla visita EOS.

Criteri di esclusione:

I partecipanti con funzionalità epatica normale e i partecipanti con compromissione epatica lieve, moderata o grave che soddisfano uno o più dei seguenti criteri non saranno considerati idonei a partecipare allo studio clinico:

1. Donne in gravidanza o in allattamento.
2. È improbabile che il partecipante rispetti i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni relative allo studio; ad esempio, atteggiamento non collaborativo, incapacità di presentarsi per la visita EOS e improbabilità di completare lo studio clinico.
3. Qualsiasi problema psicologico, emotivo, qualsiasi disturbo o terapia risultante che possa invalidare il consenso informato o limitare la capacità del partecipante di rispettare i requisiti del protocollo.
4. Anamnesi di ipersensibilità alla rupatadina, desloratadina o ad uno qualsiasi degli eccipienti, o a medicinali con strutture chimiche simili.
5. Anamnesi di intolleranza clinicamente significativa al lattosio, al galattosio o al fruttosio.
6. Qualsiasi malattia acuta o cronica clinicamente rilevante che potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante o influire sulla validità dei risultati dello studio.
7. Anamnesi o presenza di angioedema clinicamente significativo.
8. Uso di bevande contenenti caffeina superiori a 800 mg al giorno (Sezione 5.3.2) allo Screening.
9. Consumo di nicotina (ad es. Fumo, cerotti alla nicotina, gomme da masticare alla nicotina o sigarette elettroniche) da 48 ore prima del basale (giorno -1) fino alla dimissione dal parto (giorno 2).

10. Risultato positivo del test per alcol nelle urine e droghe d'abuso (anfetamine, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina e oppiacei) allo screening e al basale.

    Nota: i soggetti che ricevono un trattamento stabile con metadone e benzodiazepine potranno essere arruolati nello studio anche se il test di screening antidroga delle urine è positivo.

11. Vene non idonee alla puntura endovenosa su entrambi i bracci (ad esempio, vene difficili da localizzare, accedere o forare, vene con tendenza alla rottura durante o dopo la puntura).
12. Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale entro 2 mesi o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dello screening o a più di 2 studi clinici entro 1 anno prima dello screening.

13. Risultati positivi allo screening sierologico dell'epatite B o C basato sull'antigene di superficie dell'epatite B, sugli anticorpi di superficie dell'epatite B, sugli anticorpi core dell'epatite B (Ig M e anticorpi core antiepatite B totali) e sui marcatori degli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV), eccetto per soggetti vaccinati o soggetti con epatite pregressa risolta.

    Nota: se è presente l'anticorpo HCV, è necessario eseguire l'analisi dell'HCV RNA e il risultato deve essere "non rilevato".

14. Storia di trapianto di cuore, fegato o rene.
15. Malattia neoplastica maligna o carcinoma attivo (inclusi leucemia, linfoma, melanoma maligno) o malattia mieloproliferativa, indipendentemente dal tempo trascorso dal trattamento.

16. Uso di uno dei seguenti medicinali entro 2 settimane prima della somministrazione del medicinale sperimentale (IMP) o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo:

    1. Farmaci che modificano gli enzimi noti per indurre/inibire il metabolismo dei farmaci epatici (ad esempio, antifungini azolici [ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, posaconazolo, voriconazolo], antibiotici macrolidi [eritromicina, claritromicina], diltiazem, inibitori della proteasi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), nefazodone, rifampicina, fenitoina, desametasone, troglitazone e barbiturici)
    2. Substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto (ad es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisapride)
    3. Desloratadina
17. Anomalie clinicamente significative sulla ripolarizzazione dell'ECG (QTcF > 450 ms nei maschi e > 470 ms nelle femmine) allo screening.

18. Perdita di 250 ml o più di sangue entro 3 mesi prima dello screening.

    Per i partecipanti con funzionalità epatica normale, i criteri aggiuntivi non devono essere soddisfatti:

    Anamnesi o evidenza clinica di abuso di alcol o droghe nei 3 anni precedenti lo screening.

19. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 90 ml/min per soggetti di età ≤ 45 anni e <70 ml/min per soggetti di età > 45 anni, come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault, allo screening.

20. Assunzione di qualsiasi farmaco prescritto (compresi i vaccini), compresi i farmaci da banco (OTC) (compresi integratori erboristici e dietetici come l'erba di San Giovanni, preparati omeopatici, vitamine e minerali) che potrebbe influenzare l'esito dello studio secondo il giudizio del Sperimentatore, entro 14 giorni prima della somministrazione dell'IMP o meno di 5 volte l'emivita di quel farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo (esclusi contraccettivi e terapia ormonale sostitutiva).

    Per i partecipanti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, i criteri aggiuntivi non devono essere soddisfatti:

21. Grave ipertensione portale o shunt portosistemici chirurgici, compreso lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare
22. eGFR < 60 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault, allo screening.
23. Anamnesi o evidenza clinica di infezione da epatite B e/o epatite C nei 6 mesi precedenti.