Fáze II, jednoramenná, jednocentrická studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti nalusobasumabu v kombinaci se stereotaktickou radiochirurgií ke zlepšení účinnosti chemoterapie první linie v kombinaci s imunoterapií u pacientů s kostními metastázami z pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria zahrnutí:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas před implementací jakýchkoli postupů souvisejících se studiem;
• Věk ≥ 18 let a ≤ 80 let;
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IV NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer and American Joint Committee on Cancer Classification 9th Edition TNM Lung Cancer Staging);
• Histologicky potvrzená kostní metastáza, která je zkoušejícím hodnocena jako nutnost lokální radioterapie;
• Pacienti, kteří nepodstoupili systémovou medikamentózní terapii rakoviny plic (včetně chemoterapie, cílení, imunoterapie atd.);
• U pacientů s adenokarcinomem bylo histologicky nebo cytologicky nebo hematologicky potvrzeno, že řídící geny (EGFR, ALK, ROS-1) jsou všechny negativní a genetické testování není u pacientů s spinocelulárním karcinomem vyžadováno;
• Jako nezávislé měřitelné léze lze použít alespoň 1 hodnotitelnou lézi jinou než kostní metastázy (viz RECIST1.1) a lymfatické uzliny;
• Kostní metastázy jiné než léze určené k radioterapii nevyžadují po vyhodnocení lokální léčebný (chirurgický nebo radioterapeutický) zásah;
• skóre ECOG 0-1 bodů;
• Očekávaná doba přežití > 3 měsíce;
• Při adekvátní orgánové funkci musí subjekty splňovat následující laboratorní ukazatele: 1) Při absenci faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech, absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x109/l; 2) V případě, že v posledních 14 dnech nedošlo k žádné krevní transfuzi, krevní destičky ≥ 100×109/l; 3) Při absenci krevní transfuze nebo erytropoetinu v posledních 14 dnech hemoglobin > 9 g/dl; 4) Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); 5) aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) při 2,5násobku ULN ≤ (subjekty s jaterními metastázami mají povolenou ALT nebo AST ≤5×ULN); 6) sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN a clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min; 7) dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN; 8) Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálních mezích. Pokud je výchozí TSH mimo normální rozmezí, mohou být také zařazeni subjekty s celkovým T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí; 9) Spektrum srdečních enzymů v normálním rozmezí (pokud vyšetřovatel komplexně usoudí, že není klinicky významné, lze zapsat i jednoduché laboratorní abnormality); U žen ve fertilním věku by měl být proveden těhotenský test v moči nebo séru s negativním výsledkem do 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku (cyklus 1, den 1). Pokud nelze potvrdit negativní těhotenský test z moči, je nutný krevní těhotenský test. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou definovány jako ženy nejméně 1 rok po menopauze nebo ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii; Pokud existuje riziko početí, všichni účastníci, muži nebo ženy, jsou povinni používat antikoncepci s roční mírou selhání nižší než 1 % po celou dobu léčby až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku (nebo 180 dnů po poslední dávka studovaného léku).

Kritéria vyloučení:

• Patologií je malobuněčný karcinom plic (SCLC), včetně karcinomu plic smíchaného s SCLC a NSCLC;
• Léze je izolovaná a lze ji léčit radikálně;
• Pacienti, kteří po vyhodnocení studie potřebují chirurgickou léčbu, se nemohou zapsat;
• Radioterapeutická léze, která má být léčena, byla léčena radioterapií nebo léze, která má být léčena, nemůže být po vyhodnocení léčena radioterapií;
• Přítomnost aktivních mozkových metastáz;
• Diagnóza jiných maligních onemocnění jiných než NSCLC do 5 let před první dávkou (vyjma radikálně vyléčeného bazaliomu kůže, karcinomu dlaždicového epitelu kůže a/nebo karcinomu in situ po radikální resekci);
• současná účast na léčbě v intervenčních klinických studiích nebo jste dostávali jiné hodnocené léky nebo používali léčbu pomocí výzkumného zařízení během 4 týdnů před první dávkou;
• Předchozí léčba následujícími terapiemi: léky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo cílené na jinou stimulační nebo synergickou inhibici receptorů T buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137) nebo cílení na RANKL (denosumab, nalusolimab);
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako je použití chorobu modifikujících léků, glukokortikoidů nebo imunosupresiv) během 2 let před první dávkou. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažují za systémovou terapii;
• Přítomnost klinicky nekontrolovatelného pleurálního výpotku/výpotku z ascitu (mohou být zařazeni jedinci, kteří nepotřebují výpotek drénovat nebo přerušit drenáž na 3 dny bez významného zvýšení výpotku);
• Známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• Přítomnost onemocnění aktivního kostního metabolismu (Pagetova kostní choroba, Cushingův syndrom a hyperprolaktinémie), revmatoidní artritida, nekontrolovaná hyper/hypotyreóza, hyperparatyreóza/hypoparatyreóza;
• Ti, o kterých je známo, že jsou alergičtí na aktivní složky nebo pomocné látky, jako je sintilimab, pemetrexed, nalusopaimab, karboplatina, cisplatina, paklitaxel atd., léčiva v této studii;
• se adekvátně nezotavil z toxicity a/nebo komplikací vyvolaných některou z intervencí (tj. ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnota, s výjimkou únavy nebo alopecie, před zahájením léčby);
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. HIV 1/2 pozitivní protilátky);
• Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní a počet kopií HBV-DNA zjištěný současně vyšší než horní hranice normálu v laboratorním oddělení výzkumného centra);
• Hypokalcémie nelze po léčbě zlepšit;
• Předchozí nebo současná osteomyelitida nebo osteonekróza čelisti; Zubní chirurgie nebo ústní chirurgie, která se nehojí; Akutní onemocnění zubů nebo čelistí vyžadující chirurgický zákrok v dutině ústní; Ti, kteří plánují během studie podstoupit invazivní zubní chirurgii;
• Použití kteréhokoli z následujících látek metabolizujících kosti během 6 měsíců před zařazením do studie: Parathormon (PTH) nebo jeho deriváty; kalcitonin; osteoprotein; Očkování živou vakcínou během 30 dnů před první dávkou (1. cyklus, 1. den);
• Těhotné nebo kojící ženy;

• Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovatelného systémového onemocnění, jako je:

  1. Klidové EKG má velké abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii a těžké symptomy, které je obtížné kontrolovat, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok nad stupněm II, ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní;
  2. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stupeň chronického srdečního selhání;
  3. infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie;
  4. neuspokojivá kontrola krevního tlaku;
  5. Anamnéza neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu glukokortikoidy během 1 roku před první dávkou nebo současná přítomnost klinicky aktivní intersticiální plicní choroby;
  6. aktivní tuberkulóza;
  7. Přítomnost aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující systémovou léčbu;
  8. Přítomnost klinicky aktivní divertikulitidy, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce;
  9. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
  10. špatně kontrolovaný diabetes mellitus (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
  11. Ti, jejichž rutina v moči vykazovala protein v moči ≥++ a potvrdila, že protein v moči za 24 hodin byl > 1,0 g;
  12. Osoby s duševními poruchami, které nejsou schopny spolupracovat při léčbě; Lékařská anamnéza nebo důkaz onemocnění, abnormální léčba nebo hodnoty laboratorních testů, které mohou interferovat s výsledky studie, bránit subjektu v účasti na studii po celou dobu studie, nebo jiné stavy, které jsou zkoušejícím považovány za nevhodné pro zařazení do studie. stanovisko zkoušejícího nejsou vhodné pro účast v této studii.