Eine einarmige, einzentrische Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Nalusobasumab in Kombination mit stereotaktischer Radiochirurgie zur Verbesserung der Wirksamkeit der Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Immuntherapie bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkrebses

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung vor der Durchführung studienbezogener Verfahren;
• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 80 Jahre;
• Histologisch oder zytologisch bestätigter NSCLC im Stadium IV (International Association for the Study of Lung Cancer and American Joint Committee on Cancer Classification 9th Edition TNM Lung Cancer Staging);
• Histologisch bestätigte Knochenmetastasen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine lokale Strahlentherapie erfordern;
• Patienten, die sich keiner systemischen medikamentösen Therapie gegen Lungenkrebs unterzogen haben (einschließlich Chemotherapie, Targeting, Immuntherapie usw.);
• Bei Patienten mit Adenokarzinom wurde durch Tumorhistologie, Zytologie oder Hämatologie bestätigt, dass die Treibergene (EGFR, ALK, ROS-1) alle negativ sind, und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom ist kein Gentest erforderlich.
• Mindestens eine auswertbare Läsion außer Knochenmetastasen (siehe RECIST1.1) und Lymphknoten können als unabhängige messbare Läsionen verwendet werden;
• Andere Knochenmetastasen als die Läsionen, die einer Strahlentherapie unterzogen werden sollen, erfordern nach der Beurteilung keine lokale Behandlung (Operation oder Strahlentherapie).
• ECOG-Score 0-1 Punkte;
• Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate;
• Bei ausreichender Organfunktion müssen die Probanden die folgenden Laborindikatoren erfüllen: 1) In Abwesenheit des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors in den letzten 14 Tagen beträgt der absolute Neutrophilenwert (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; 2) Im Falle keiner Bluttransfusion in den letzten 14 Tagen, Thrombozyten ≥ 100×109/L; 3) Ohne Bluttransfusion oder Erythropoietin in den letzten 14 Tagen Hämoglobin > 9 g/dl; 4) Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); 5) Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) bei 2,5-fachem ULN ≤ (Personen mit Lebermetastasen dürfen ALT oder AST ≤ 5×ULN); 6) Serumkreatinin ≤ 1,5-faches ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 ml/min; 7) gute Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache ULN; 8) Normale Schilddrüsenfunktion, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb normaler Grenzen. Wenn der TSH-Ausgangswert außerhalb des normalen Bereichs liegt, können auch Probanden aufgenommen werden, deren Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 im normalen Bereich liegen. 9) Herzenzymspektrum innerhalb des normalen Bereichs (wenn der Prüfer umfassend beurteilt, dass es klinisch nicht signifikant ist, dürfen auch einfache Laboranomalien eingeschrieben werden); Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 3 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) ein Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis vorliegen. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Blut-Schwangerschaftstest erforderlich. Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die mindestens ein Jahr nach der Menopause sind oder sich einer chirurgischen Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen haben; Wenn das Risiko einer Empfängnis besteht, müssen alle Teilnehmer, ob männlich oder weiblich, während des gesamten Behandlungszeitraums bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (oder 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments) Verhütungsmittel mit einer jährlichen Versagensrate von weniger als 1 % anwenden letzte Dosis des Studienmedikaments).

Ausschlusskriterien:

• Die Pathologie ist kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC), einschließlich Lungenkrebs gemischt mit SCLC und NSCLC;
• Die Läsion ist eine isolierte Läsion und kann radikal behandelt werden;
• Patienten, die nach der Auswertung der Studie eine chirurgische Behandlung benötigen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden;
• Die zu behandelnde Strahlenläsion wurde mit Strahlentherapie behandelt oder die zu behandelnde Läsion kann nach der Beurteilung nicht mit Strahlentherapie behandelt werden.
• Vorhandensein aktiver Hirnmetastasen;
• Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen außer NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis (ausgenommen radikal geheiltes Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder Carcinoma in situ nach radikaler Resektion);
• Aktuelle Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studienbehandlung oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis andere Prüfpräparate erhalten oder eine Prüfgerätebehandlung verwendet haben;
• Vorherige Behandlung mit den folgenden Therapien: Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Medikamente oder die auf eine andere stimulierende oder synergistische Hemmung von T-Zell-Rezeptoren abzielen (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137) oder gegen RANKL (Denosumab, Nalusolimab);
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Therapie erfordert (z. B. Einnahme von krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva). Ersatztherapien (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Therapie;
• Vorliegen eines klinisch unkontrollierbaren Pleuraergusses/Aszitesergusses (Probanden, die den Erguss nicht ablassen müssen oder die Entwässerung für 3 Tage ohne signifikante Zunahme des Ergusses unterbrechen müssen, können eingeschrieben werden);
• Bekannte allogene Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation;
• Vorliegen einer Erkrankung des aktiven Knochenstoffwechsels (Paget-Knochenkrankheit, Cushing-Syndrom und Hyperprolaktinämie), rheumatoider Arthritis, unkontrollierter Hyper-/Hypothyreose, Hyperparathyreoidismus/Hypoparathyreoidismus;
• Diejenigen, von denen bekannt ist, dass sie gegen die Wirkstoffe oder Hilfsstoffe wie Sintilimab, Pemetrexed, Nalusopaimab, Carboplatin, Cisplatin, Paclitaxel usw. des Arzneimittels in dieser Studie allergisch sind;
• Sie haben sich nicht ausreichend von der durch einen der Eingriffe verursachten Toxizität und/oder Komplikationen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder auf dem Ausgangswert, ausgenommen Müdigkeit oder Alopezie, vor Beginn der Behandlung);
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (d. h. HIV-1/2-Antikörper-positiv);
• Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg-positiv und gleichzeitig festgestellte HBV-DNA-Kopienzahl größer als die Obergrenze des Normalwerts in der Laborabteilung des Forschungszentrums);
• Hypokalzämie kann nach der Behandlung nicht gebessert werden;
• Frühere oder aktuelle Osteomyelitis oder Osteonekrose des Kiefers; Zahn- oder Oralchirurgie, die nicht heilt; Akute Zahn- oder Kiefererkrankungen, die eine orale Operation erfordern; Diejenigen, die planen, sich während der Studie einer invasiven Zahnoperation zu unterziehen;
• Verwendung eines der folgenden knochenmetabolisierenden Mittel innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung: Parathormon (PTH) oder Derivate; Calcitonin; Osteoprotein; Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis (Zyklus 1, Tag 1);
• Schwangere oder stillende Frauen;

• Vorliegen einer schwerwiegenden oder unkontrollierbaren systemischen Erkrankung, wie zum Beispiel:

  1. Das Ruhe-EKG weist schwerwiegende Anomalien im Rhythmus, in der Erregungsleitung oder in der Morphologie sowie schwerwiegende Symptome auf, die schwer zu kontrollieren sind, wie z. B. ein vollständiger Linksschenkelblock, ein Herzblock über Grad II, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern;
  2. instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) chronische Herzinsuffizienz ≥ Grad 2;
  3. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
  4. unbefriedigende Blutdruckkontrolle;
  5. Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Pneumonitis, die eine Glukokortikoidtherapie innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis erfordert, oder aktuelles Vorliegen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung;
  6. aktive Tuberkulose;
  7. Vorliegen einer aktiven oder unkontrollierten Infektion, die eine systemische Therapie erfordert;
  8. Vorliegen einer klinisch aktiven Divertikulitis, eines Bauchabszesses oder einer gastrointestinalen Obstruktion;
  9. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, akute oder chronisch aktive Hepatitis;
  10. schlecht eingestellter Diabetes mellitus (Nüchternblutzucker (FBG) >10 mmol/L);
  11. Diejenigen, deren Urinroutine einen Urinproteinwert von ≥++ aufwies und bestätigten, dass der 24-Stunden-Urinproteinwert > 1,0 g betrug;
  12. Personen mit psychischen Störungen, die nicht in der Lage sind, an der Behandlung teilzunehmen; Anamnese oder Anzeichen einer Krankheit, abnormale Behandlungs- oder Labortestwerte, die die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen können, den Probanden während der gesamten Dauer der Studie von der Teilnahme an der Studie abhalten oder andere Bedingungen, die der Prüfer für eine Einschreibung als ungeeignet erachtet Die Meinung des Prüfarztes ist für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet.