Jednoramienne, jednoośrodkowe badanie fazy II mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa nalusobasumabu w skojarzeniu z radiochirurgią stereotaktyczną w celu poprawy skuteczności chemioterapii pierwszego rzutu w skojarzeniu z immunoterapią u pacjentów z przerzutami do kości w przebiegu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc

Kryteria włączenia:

• Podpisana pisemna świadoma zgoda przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;
• Wiek ≥ 18 lat i ≤ 80 lat;
• NSCLC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie w stopniu IV (Międzynarodowe Stowarzyszenie Badań nad Rakiem Płuca i Amerykański Wspólny Komitet ds. Klasyfikacji Raka, wydanie 9, TNM Lung Cancer Staging);
• Histologicznie potwierdzony przerzut do kości, który według oceny badacza wymaga leczenia miejscową radioterapią;
• Pacjenci, którzy nie przeszli ogólnoustrojowej terapii lekowej z powodu raka płuc (w tym chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii itp.);
• U pacjentów z gruczolakorakiem badanie histologiczne, cytologiczne lub hematologiczne guza potwierdziło, że wszystkie geny kierujące (EGFR, ALK, ROS-1) są negatywne i badania genetyczne nie są wymagane w przypadku pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym;
• Co najmniej 1 możliwa do oceny zmiana inna niż przerzuty do kości (patrz RECIST 1.1) i węzły chłonne można wykorzystać jako niezależne mierzalne zmiany;
• Przerzuty do kości inne niż zmiany przeznaczone do radioterapii nie wymagają po ocenie leczenia miejscowego (operacji lub radioterapii);
• Wynik ECOG 0-1 punktów;
• Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące;
• Właściwa czynność narządów, pacjenci muszą spełniać następujące wskaźniki laboratoryjne: 1) W przypadku braku czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5x109/l; 2) W przypadku braku transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni liczba płytek krwi ≥ 100×109/L; 3) W przypadku braku transfuzji krwi lub erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni, stężenie hemoglobiny > 9g/dl; 4) Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); 5) aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) na poziomie 2,5-krotności GGN ≤ (osoby z przerzutami do wątroby dopuszczają ALT lub AST ≤5×GGN); 6) kreatynina w surowicy ≤ 1,5-krotność GGN i klirens kreatyniny (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min; 7) dobra funkcja krzepnięcia, definiowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność GGN; 8) Prawidłowa czynność tarczycy, definiowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w granicach normy. Jeżeli wyjściowe stężenie TSH znajduje się poza prawidłowym zakresem, do badania można również włączyć pacjentów z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w prawidłowym zakresie; 9) Widmo enzymów sercowych w granicach normy (jeśli badacz wszechstronnie oceni, że nie jest to istotne klinicznie, można uwzględnić także proste nieprawidłowości laboratoryjne); W przypadku kobiet w wieku rozrodczym, w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku należy wykonać test ciążowy z moczu lub surowicy z wynikiem ujemnym (cykl 1, dzień 1). Jeżeli nie można potwierdzić, że test ciążowy z moczu nie dał wyniku negatywnego, konieczne jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety nie mogące zajść w ciążę definiuje się jako kobiety, które są co najmniej 1 rok po menopauzie lub przeszły sterylizację chirurgiczną lub histerektomię; Jeżeli istnieje ryzyko poczęcia, wszyscy uczestnicy, mężczyźni i kobiety, są zobowiązani do stosowania antykoncepcji o rocznym wskaźniku niepowodzenia mniejszym niż 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku (lub 180 dni po ostatnia dawka badanego leku).

Kryteria wykluczenia:

• Patologią jest drobnokomórkowy rak płuc (SCLC), w tym rak płuc zmieszany z SCLC i NSCLC;
• Zmiana jest zmianą izolowaną i można ją leczyć radykalnie;
• Do badania nie są dopuszczani pacjenci wymagający leczenia chirurgicznego po ocenie badania;
• Zmiana leczona radioterapią została leczona radioterapią lub zmiana, która ma być leczona, po ocenie nie może być leczona radioterapią;
• Obecność aktywnych przerzutów do mózgu;
• Rozpoznanie innych chorób złośliwych innych niż NSCLC w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki (z wyjątkiem radykalnie wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ po radykalnej resekcji);
• Bieżący udział w interwencyjnym badaniu klinicznym lub przyjmowanie innych leków badanych lub stosowanie urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
• Wcześniejsze leczenie następującymi terapiami: lekami anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub ukierunkowanymi na inne stymulujące lub synergistyczne hamowanie receptorów limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137) lub ukierunkowanie na RANKL (denosumab, nalusolimab);
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, glikokortykoidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki. Terapie zastępcze (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za terapię ogólnoustrojową;
• Obecność klinicznie niekontrolowanego wysięku w jamie opłucnej/wysięku wodobrzusza (do badania można włączyć osoby, które nie wymagają drenażu płynu lub zaprzestają drenażu na 3 dni bez znaczącego wzrostu wysięku);
• Znany allogeniczny przeszczep narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych;
• Obecność czynnej choroby metabolizmu kości (choroba kości Pageta, zespół Cushinga i hiperprolaktynemia), reumatoidalne zapalenie stawów, niekontrolowana nadczynność/niedoczynność tarczycy, nadczynność/niedoczynność przytarczyc;
• Osoby, o których wiadomo, że są uczulone na składniki aktywne lub substancje pomocnicze, takie jak sintilimab, pemetreksed, nalusopaimab, karboplatyna, cisplatyna, paklitaksel itp. leku objętego tym badaniem;
• nie wyzdrowiały odpowiednio po toksyczności i/lub powikłaniach wywołanych którąkolwiek interwencją (tj. stopień ≤ 1 lub stan wyjściowy, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia, przed rozpoczęciem leczenia);
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatni wynik przeciwciał przeciwko HIV 1/2);
• Nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B (określane jako HBsAg dodatni i wykryta jednocześnie liczba kopii HBV-DNA większa niż górna granica normy w oddziale laboratoryjnym ośrodka badawczego);
• Po leczeniu nie można złagodzić hipokalcemii;
• Przebyte lub obecne zapalenie kości i szpiku lub martwica kości szczęki; Chirurgia stomatologiczna lub chirurgia jamy ustnej, która się nie goi; Ostra choroba zębów lub szczęki wymagająca operacji jamy ustnej; Osoby, które w trakcie badania planują poddać się inwazyjnemu zabiegowi stomatologicznemu;
• Stosowanie któregokolwiek z poniższych środków metabolizujących przeciwciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem: Parathormon (PTH) lub jego pochodne; kalcytonina; Osteoproteina; Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1);
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

• Obecność jakiejkolwiek poważnej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak:

  1. W spoczynkowym EKG występują poważne zaburzenia rytmu, przewodzenia lub morfologii oraz ciężkie, trudne do opanowania objawy, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca powyżej II stopnia, komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków;
  2. niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca w klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stopnia;
  3. zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
  4. niezadowalająca kontrola ciśnienia krwi;
  5. niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie wymagające leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki lub aktualna obecność klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc;
  6. aktywna gruźlica;
  7. Obecność aktywnej lub niekontrolowanej infekcji wymagającej leczenia ogólnoustrojowego;
  8. Obecność klinicznie czynnego zapalenia uchyłków, ropnia brzucha, niedrożności przewodu pokarmowego;
  9. Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
  10. źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) >10 mmol/l);
  11. Osoby, u których rutynowe badanie moczu wykazało zawartość białka w moczu ≥++ i potwierdziły, że dobowa zawartość białka w moczu wynosiła > 1,0 g;
  12. Osoby z zaburzeniami psychicznymi, które nie są w stanie współpracować w leczeniu; Historia medyczna lub dowody choroby, nieprawidłowe wyniki leczenia lub wyniki badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, uniemożliwiać uczestnikowi udział w badaniu przez cały czas trwania badania lub inne stany, które badacz uważa za nieodpowiednie do włączenia się do badania zdaniem badacza nie nadają się do udziału w tym badaniu.