Фаза II, одногрупповое, одноцентровое исследование по оценке эффективности и безопасности налусобасумаба в сочетании со стереотаксической радиохирургией для повышения эффективности химиотерапии первой линии в сочетании с иммунотерапией у пациентов с костными метастазами при распространенном немелкоклеточном раке легких

Критерии включения:

• Подписанное письменное информированное согласие до начала каких-либо процедур, связанных с исследованием;
• Возраст ≥ 18 лет и ≤ 80 лет;
• Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ IV стадии (Международная ассоциация по изучению рака легких и Американский объединенный комитет по классификации рака, 9-е издание, стадирование рака легких TNM);
• Гистологически подтвержденный метастаз в кости, который, по оценке исследователя, требует местного лучевого лечения;
• Пациенты, не проходившие системную медикаментозную терапию рака легких (в том числе химиотерапию, таргетную, иммунотерапию и др.);
• У пациентов с аденокарциномой с помощью гистологии опухоли, цитологии или гематологии было подтверждено, что все гены-драйверы (EGFR, ALK, ROS-1) отрицательны, и генетическое тестирование не требуется для пациентов с плоскоклеточной карциномой;
• По крайней мере, 1 поддающееся оценке поражение, кроме метастазов в костях (см. RECIST1.1), и лимфатические узлы могут быть использованы в качестве независимых измеримых поражений;
• Метастазы в костях, кроме поражений, подлежащих лучевой терапии, не требуют местного лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии) после оценки;
• ECOG оценка 0-1 балла;
• Ожидаемое время выживания > 3 месяцев;
• Для адекватной функции органа субъекты должны соответствовать следующим лабораторным показателям: 1) при отсутствии гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение последних 14 дней абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5x109/л; 2) В случае отсутствия переливания крови в течение последних 14 дней тромбоцитов ≥ 100×109/л; 3) При отсутствии переливания крови или эритропоэтина в течение последних 14 дней гемоглобин > 9 г/дл; 4) Общий билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); 5) аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 2,5 раза выше ВГН ≤ (субъектам с метастазами в печени разрешено АЛТ или АСТ ≤5×ВГН); 6) креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин; 7) хорошая функция свертывания крови, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза выше ВГН; 8) Нормальная функция щитовидной железы, определяемая уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный уровень ТТГ находится за пределами нормального диапазона, также могут быть включены субъекты с общим уровнем Т3 (или FT3) и FT4 в пределах нормального диапазона; 9) Спектр сердечных ферментов в пределах нормы (если исследователь всесторонне приходит к выводу, что он не является клинически значимым, допускается также учитывать простые лабораторные отклонения); Женщинам детородного возраста следует провести тест на беременность в моче или сыворотке крови с отрицательным результатом в течение 3 дней до приема первой дозы исследуемого препарата (Цикл 1, День 1). Если отрицательный результат теста на беременность по моче не может быть подтвержден, необходимо сдать анализ на беременность по крови. Женщины недетородного возраста определяются как женщины в постменопаузе в возрасте не менее 1 года или подвергшиеся хирургической стерилизации или гистерэктомии; Если существует риск зачатия, все участники, мужчины или женщины, должны использовать контрацепцию с ежегодной частотой неудач менее 1% на протяжении всего периода лечения до 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (или 180 дней после последняя доза исследуемого препарата).

Критерии исключения:

• Патология представляет собой мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), включая рак легкого, смешанный с МРЛ и НМРЛ;
• Поражение является изолированным и поддается радикальному лечению;
• Пациенты, которым требуется хирургическое лечение после оценки исследования, не допускаются к участию;
• Лучевое поражение, подлежащее лечению, лечилось лучевой терапией, или после оценки поражение, подлежащее лечению, невозможно лечить лучевой терапией;
• Наличие активных метастазов в головной мозг;
• Диагностика других злокачественных заболеваний, кроме НМРЛ, в течение 5 лет до приема первой дозы (за исключением радикально излеченного базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного эпителиального рака кожи и/или рака in situ после радикальной резекции);
• Текущее участие в интервенционном клиническом исследовании или получение других исследуемых препаратов или использование исследуемого устройства в течение 4 недель до первой дозы;
• Предварительное лечение следующими методами лечения: препаратами анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или другими средствами, стимулирующими или синергетическим ингибированием рецепторов Т-клеток (например, CTLA-4, OX-40, CD137). или нацеливание на RANKL (денозумаб, налусолимаб);
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии (например, использования препаратов, модифицирующих заболевание, глюкокортикоидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до приема первой дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические глюкокортикоиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системной терапией;
• Наличие клинически неконтролируемого плеврального выпота/асцитического выпота (могут быть включены субъекты, которым не требуется дренировать выпот или прекращать дренирование в течение 3 дней без значительного увеличения выпота);
• Известная аллогенная трансплантация органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
• Наличие активного заболевания костного метаболизма (болезнь костей Педжета, синдром Кушинга и гиперпролактинемия), ревматоидный артрит, неконтролируемый гипер/гипотиреоз, гиперпаратиреоз/гипопаратиреоз;
• Те, у кого установлена ​​аллергия на активные ингредиенты или вспомогательные вещества, такие как синтилимаб, пеметрексед, налузопаймаб, карбоплатин, цисплатин, паклитаксел и т. д. препарата, включенного в это исследование;
• Не вылечились должным образом от токсичности и/или осложнений, вызванных каким-либо вмешательством (т. е. степень ≤ 1 или исходный уровень, исключая усталость или алопецию, до начала лечения);
• Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т. е. положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2);
• Нелеченный активный гепатит В (определяется как HBsAg-положительный и количество копий ДНК HBV, обнаруженное одновременно выше верхней границы нормы в лабораторном отделении исследовательского центра);
• Гипокальциемию невозможно улучшить после лечения;
• Предыдущий или текущий остеомиелит или остеонекроз челюсти; Стоматологическая хирургия или хирургия полости рта, которая не заживает; Острое заболевание зубов или челюсти, требующее хирургического вмешательства в полости рта; Те, кто планирует пройти инвазивную стоматологическую операцию во время исследования;
• Использование любого из следующих средств, препятствующих метаболизму костей, в течение 6 месяцев до включения в исследование: Паратиреоидный гормон (ПТГ) или его производные; Кальцитонин; остеопротеин; Вакцинация живой вакциной в течение 30 дней до первой дозы (Цикл 1, День 1);
• Беременные или кормящие женщины;

• Наличие любого серьезного или неконтролируемого системного заболевания, такого как:

  1. На ЭКГ покоя наблюдаются серьезные нарушения ритма, проводимости или морфологии, а также тяжелые симптомы, которые трудно контролировать, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца выше II степени, желудочковая аритмия или фибрилляция предсердий;
  2. нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность ≥ 2 степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
  3. инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование;
  4. неудовлетворительный контроль артериального давления;
  5. Неинфекционный пневмонит в анамнезе, требующий терапии глюкокортикоидами в течение 1 года до приема первой дозы, или наличие в настоящее время клинически активного интерстициального заболевания легких;
  6. активный туберкулез;
  7. Наличие активной или неконтролируемой инфекции, требующей системной терапии;
  8. Наличие клинически активного дивертикулита, абсцесса брюшной полости, желудочно-кишечной непроходимости;
  9. Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит;
  10. плохо контролируемый сахарный диабет (глюкоза в крови натощак (ГГК) >10 ммоль/л);
  11. Те, у кого общий анализ мочи показал белок в моче ≥++ и подтвердил, что белок в 24-часовой моче составлял > 1,0 г;
  12. Субъекты с психическими расстройствами, которые не могут участвовать в лечении; Медицинский анамнез или доказательства заболевания, аномальное лечение или результаты лабораторных исследований, которые могут повлиять на результаты исследования, помешать субъекту участвовать в исследовании на протяжении всего исследования, или другие состояния, которые исследователь считает непригодными для включения в исследование. по мнению исследователя, не подходят для участия в данном исследовании.