Um ensaio de fase II, de braço único e centro único para avaliar a eficácia e segurança do nalusobasumabe em combinação com radiocirurgia estereotáxica para melhorar a eficácia da quimioterapia de primeira linha combinada com imunoterapia em pacientes com metástases ósseas de câncer avançado de pulmão de células não pequenas

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado antes da implementação de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo;
• Idade ≥ 18 anos e ≤ 80 anos;
• NSCLC de estágio IV confirmado histologicamente ou citologicamente (Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão e Comitê Conjunto Americano de Classificação do Câncer 9ª Edição TNM Estadiamento do Câncer de Pulmão);
• Metástase óssea confirmada histologicamente, que é avaliada pelo investigador como necessitando de tratamento de radioterapia local;
• Pacientes que não foram submetidos a terapia medicamentosa sistêmica para câncer de pulmão (incluindo quimioterapia, direcionamento, imunoterapia, etc.);
• Pacientes com adenocarcinoma foram confirmados por histologia tumoral, citologia ou hematologia que os genes condutores (EGFR, ALK, ROS-1) são todos negativos e testes genéticos não são necessários para pacientes com carcinoma de células escamosas;
• Pelo menos 1 lesão avaliável além de metástases ósseas (consulte RECIST1.1) e linfonodos podem ser usados ​​como lesões mensuráveis ​​independentes;
• As metástases ósseas que não sejam as lesões a serem radioterapia não necessitam de intervenção de tratamento local (cirurgia ou radioterapia) após avaliação;
• Pontuação ECOG 0-1 pontos;
• Tempo de sobrevivência esperado > 3 meses;
• Função orgânica adequada, os indivíduos precisam atender aos seguintes indicadores laboratoriais: 1) Na ausência de fator estimulador de colônias de granulócitos nos últimos 14 dias, o valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x109/L; 2) No caso de não haver transfusão de sangue nos últimos 14 dias, plaquetas ≥ 100×109/L; 3) Na ausência de transfusão de sangue ou eritropoietina nos últimos 14 dias, hemoglobina > 9g/dL; 4) Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN); 5) aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) a 2,5 vezes o LSN ≤ (indivíduos com metástases hepáticas têm permissão para ALT ou AST ≤5×ULN); 6) creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min; 7) boa função de coagulação, definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN; 8) Função tireoidiana normal, definida como hormônio estimulador da tireoide (TSH) dentro dos limites normais. Se o TSH basal estiver fora da faixa normal, indivíduos com T3 total (ou T3L) e T4L dentro da faixa normal também podem ser inscritos; 9) Espectro de enzimas cardíacas dentro da faixa normal (se o investigador julgar de forma abrangente que não é clinicamente significativo, anormalidades laboratoriais simples também podem ser incluídas); Para mulheres em idade fértil, um teste de gravidez de urina ou soro com resultado negativo deve ser recebido dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1). Se o teste de gravidez de urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez de sangue. Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como tendo pelo menos 1 ano de pós-menopausa ou que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia; Se houver risco de concepção, todos os participantes, homens ou mulheres, são obrigados a usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha anual inferior a 1% durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (ou 180 dias após a última dose do medicamento em estudo).

Critérios de exclusão:

• A patologia é o câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), incluindo câncer de pulmão misturado com CPPC e NSCLC;
• A lesão é isolada e pode ser tratada radicalmente;
• Não é permitida a inscrição de pacientes que necessitem de tratamento cirúrgico após a avaliação do estudo;
• A lesão radioterápica a ser tratada foi tratada com radioterapia ou a lesão a ser tratada não pode ser tratada com radioterapia após avaliação;
• Presença de metástases cerebrais ativas;
• Diagnóstico de outras doenças malignas além do CPNPC dentro de 5 anos antes da primeira dose (excluindo carcinoma basocelular da pele radicalmente curado, carcinoma epitelial escamoso da pele e/ou carcinoma in situ após ressecção radical);
• Participação atual no tratamento de estudo clínico intervencionista, ou recebeu outros medicamentos experimentais ou usou tratamento com dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
• Tratamento prévio com as seguintes terapias: medicamentos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou visando outra inibição estimulante ou sinérgica de receptores de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137) ou visando RANKL (denosumab, nalusolimab);
• Doença autoimune ativa que requer terapia sistêmica (como uso de medicamentos modificadores da doença, glicocorticóides ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose. As terapias de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou glicocorticóides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária) não são consideradas terapia sistêmica;
• Presença de derrame pleural/derrame ascítico clinicamente incontrolável (indivíduos que não precisam drenar o derrame ou parar de drenar por 3 dias sem aumento significativo no derrame podem ser inscritos);
• Transplante de órgão alogênico conhecido (exceto transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
• Presença de doença ativa do metabolismo ósseo (doença óssea de Paget, síndrome de Cushing e hiperprolactinemia), artrite reumatóide, hiper/hipotireoidismo não controlado, hiperparatireoidismo/hipoparatireoidismo;
• Aqueles que são alérgicos aos princípios ativos ou excipientes como sintilimabe, pemetrexedo, nalusopaimabe, carboplatina, cisplatina, paclitaxel, etc., do medicamento neste estudo;
• Não se recuperaram adequadamente da toxicidade e/ou complicações induzidas por qualquer uma das intervenções (ou seja, ≤ grau 1 ou ao valor basal, excluindo fadiga ou alopecia, antes do início do tratamento);
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (isto é, anticorpo HIV 1/2 positivo);
• Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo e número de cópias de HBV-DNA detectado ao mesmo tempo maior que o limite superior do normal no departamento de laboratório do centro de pesquisa);
• A hipocalcemia não pode ser melhorada após o tratamento;
• Osteomielite ou osteonecrose da mandíbula anterior ou atual; Cirurgia dentária ou cirurgia oral que não cicatriza; Doença dentária ou maxilar aguda que requer cirurgia oral; Aqueles que planejam se submeter a cirurgia dentária invasiva durante o estudo;
• Uso de qualquer um dos seguintes agentes anti-metabolização óssea nos 6 meses anteriores à inscrição: Hormônio da paratireóide (PTH) ou derivados; Calcitonina; Osteoproteína; Vacinação com vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira dose (Ciclo 1, Dia 1);
• Mulheres grávidas ou lactantes;

• Presença de qualquer doença sistêmica grave ou incontrolável, como:

  1. O ECG de repouso apresenta grandes anormalidades de ritmo, condução ou morfologia e sintomas graves de difícil controle, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco acima do grau II, arritmia ventricular ou fibrilação atrial;
  2. angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, classificação da New York Heart Association (NYHA) ≥ insuficiência cardíaca crônica grau 2;
  3. infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição;
  4. controle insatisfatório da pressão arterial;
  5. História de pneumonite não infecciosa que requer terapia com glicocorticóides no período de 1 ano antes da primeira dose, ou presença atual de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa;
  6. tuberculose ativa;
  7. Presença de infecção ativa ou não controlada que necessite de terapia sistêmica;
  8. Presença de diverticulite clinicamente ativa, abscesso abdominal, obstrução gastrointestinal;
  9. Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crónica;
  10. diabetes mellitus mal controlada (glicemia de jejum (GJ) >10mmol/L);
  11. Aqueles cuja rotina de urina apresentou proteína urinária ≥++, e confirmou que a proteína urinária de 24 horas era > 1,0 g;
  12. Sujeitos com transtornos mentais que não conseguem cooperar com o tratamento; Histórico médico ou evidência de doença, tratamento anormal ou valores de testes laboratoriais que possam interferir nos resultados do estudo, impedir o sujeito de participar do estudo durante todo o estudo ou outras condições que sejam consideradas pelo investigador como inadequadas para inscrição no estudo. a opinião do investigador não é adequada para participação neste estudo.