Un ensayo de fase II, de un solo brazo y de un solo centro para evaluar la eficacia y seguridad de nalusobasumab en combinación con radiocirugía estereotáxica para mejorar la eficacia de la quimioterapia de primera línea combinada con inmunoterapia en pacientes con metástasis óseas de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado antes de la implementación de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo;
• Edad ≥ 18 años y ≤ 80 años;
• NSCLC en estadio IV confirmado histológicamente o citológicamente (Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y Comité Conjunto Estadounidense sobre Clasificación del Cáncer, 9.ª edición, estadificación del cáncer de pulmón TNM);
• Metástasis ósea confirmada histológicamente, que según el investigador requiere tratamiento de radioterapia local;
• Pacientes que no se han sometido a tratamiento farmacológico sistémico para el cáncer de pulmón (incluida quimioterapia, focalización, inmunoterapia, etc.);
• A los pacientes con adenocarcinoma se les ha confirmado mediante histología, citología o hematología del tumor que los genes impulsores (EGFR, ALK, ROS-1) son todos negativos y que no se requieren pruebas genéticas para los pacientes con carcinoma de células escamosas;
• Al menos 1 lesión evaluable distinta de las metástasis óseas (consulte RECIST1.1) y los ganglios linfáticos se pueden utilizar como lesiones medibles independientes;
• Las metástasis óseas distintas de las lesiones a radioterapia no requieren intervención de tratamiento local (cirugía o radioterapia) después de la evaluación;
• Puntuación ECOG 0-1 puntos;
• Tiempo de supervivencia esperado > 3 meses;
• Para una función orgánica adecuada, los sujetos deben cumplir con los siguientes indicadores de laboratorio: 1) En ausencia de factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días, el valor absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x109/L; 2) En caso de no haber transfusión de sangre en los últimos 14 días, plaquetas ≥ 100×109/L; 3) En ausencia de transfusión de sangre o eritropoyetina en los últimos 14 días, hemoglobina > 9 g/dL; 4) Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN); 5) aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) a 2,5 veces el LSN ≤ (a los sujetos con metástasis hepáticas se les permite ALT o AST ≤5 × LSN); 6) creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min; 7) buena función de la coagulación, definida como índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el LSN; 8) Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de límites normales. Si la TSH inicial está fuera del rango normal, también se pueden inscribir sujetos con T3 total (o FT3) y FT4 dentro del rango normal; 9) Espectro de enzimas cardíacas dentro del rango normal (si el investigador juzga de manera integral que no es clínicamente significativo, también se permite inscribir anomalías simples de laboratorio); Para las mujeres en edad fértil, se debe recibir una prueba de embarazo en orina o suero con un resultado negativo dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio (Ciclo 1, Día 1). Si no se puede confirmar que la prueba de embarazo en orina sea negativa, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres en edad fértil se definen como posmenopáusicas de al menos 1 año o han sido sometidas a esterilización quirúrgica o histerectomía; Si existe riesgo de concepción, todos los participantes, hombres o mujeres, deben utilizar anticonceptivos con una tasa de fracaso anual inferior al 1% durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio (o 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio).

Criterios de exclusión:

• La patología es el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), incluido el cáncer de pulmón mezclado con SCLC y NSCLC;
• La lesión es una lesión aislada y puede tratarse radicalmente;
• No se permite la inscripción de pacientes que necesiten tratamiento quirúrgico después de la evaluación del estudio;
• La lesión a tratar con radioterapia ha sido tratada con radioterapia o la lesión a tratar no puede tratarse con radioterapia después de la evaluación;
• Presencia de metástasis cerebrales activas;
• Diagnóstico de otras enfermedades malignas distintas del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis (excluyendo el carcinoma de células basales de piel curado radicalmente, el carcinoma epitelial escamoso de piel y/o el carcinoma in situ después de una resección radical);
• Participación actual en un tratamiento de estudio clínico intervencionista, o ha recibido otros medicamentos en investigación o ha utilizado un tratamiento con dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
• Tratamiento previo con las siguientes terapias: fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o dirigidos a otra inhibición estimulante o sinérgica de los receptores de células T (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137) o apuntar a RANKL (denosumab, nalusolimab);
• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia sistémica (como el uso de fármacos modificadores de la enfermedad, glucocorticoides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis. Las terapias de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o glucocorticoides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran terapia sistémica;
• Presencia de derrame pleural/ascitis clínicamente incontrolable (se pueden inscribir sujetos que no necesitan drenar el derrame o dejar de drenar durante 3 días sin un aumento significativo del derrame);
• Alotrasplante de órganos conocido (excepto trasplante de córnea) o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
• Presencia de enfermedad activa del metabolismo óseo (enfermedad ósea de Paget, síndrome de Cushing e hiperprolactinemia), artritis reumatoide, hiper/hipotiroidismo no controlado, hiperparatiroidismo/hipoparatiroidismo;
• Aquellos que se sabe que son alérgicos a los ingredientes activos o excipientes como sintilimab, pemetrexed, nalusopaimab, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, etc., del fármaco en este estudio;
• No se han recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones inducidas por cualquiera de las intervenciones (es decir, ≤ grado 1 o al valor inicial, excluyendo fatiga o alopecia, antes del inicio del tratamiento);
• Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos VIH 1/2 positivos);
• Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo y un número de copias de ADN del VHB detectado al mismo tiempo mayor que el límite superior normal en el departamento de laboratorio del centro de investigación);
• La hipocalcemia no puede mejorar después del tratamiento;
• Osteomielitis u osteonecrosis de la mandíbula previa o actual; Cirugía dental o cirugía bucal que no sana; Enfermedad dental o de la mandíbula aguda que requiera cirugía bucal; Aquellos que planean someterse a una cirugía dental invasiva durante el estudio;
• Uso de cualquiera de los siguientes agentes metabolizadores óseos dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción: hormona paratiroidea (PTH) o derivados; calcitonina; Osteoproteína; Vacunación con una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis (Ciclo 1, Día 1);
• Mujeres embarazadas o lactantes;

• Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o incontrolable, como:

  1. El ECG en reposo presenta anomalías importantes en el ritmo, la conducción o la morfología y síntomas graves que son difíciles de controlar, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco por encima del grado II, arritmia ventricular o fibrilación auricular;
  2. angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clasificación de la New York Heart Association (NYHA) ≥ grado 2 de insuficiencia cardíaca crónica;
  3. infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
  4. control insatisfactorio de la presión arterial;
  5. Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requiera tratamiento con glucocorticoides dentro del año anterior a la primera dosis, o presencia actual de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa;
  6. tuberculosis activa;
  7. Presencia de infección activa o no controlada que requiera terapia sistémica;
  8. Presencia de diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal, obstrucción gastrointestinal;
  9. Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica;
  10. diabetes mellitus mal controlada (glucosa en sangre en ayunas (FBG) >10 mmol/L);
  11. Aquellos cuya rutina de orina mostró una proteína en orina ≥++, y confirmaron que la proteína en orina de 24 horas fue > 1,0 g;
  12. Sujetos con trastornos mentales que no pueden cooperar con el tratamiento; Historial médico o evidencia de enfermedad, tratamiento anormal o valores de pruebas de laboratorio que puedan interferir con los resultados del ensayo, impedir que el sujeto participe en el estudio durante todo el estudio u otras condiciones que el investigador considere inadecuadas para la inscripción en En opinión del investigador no son aptos para participar en este estudio.