Studie SIGX1094R u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria zahrnutí:

Pacienti musí před zařazením do studie splňovat všechna následující kritéria.

1. Subjekty, které jsou schopny porozumět postupům a metodám této klinické studie, se studie dobrovolně účastní a podepisují ICF.
2. Subjekty ve věku ≥18 let, když podepsali ICF, muž nebo žena.
3. Pacienti s histologicky, cytologicky nebo klinicky prokázanými pokročilými solidními nádory (lokálně pokročilým nebo metastatickým), kteří nemají k dispozici standardní léčbu, mají progresi onemocnění při/po standardní léčbě nebo standardní léčbu netolerují.
4. Subjekty s alespoň jednou hodnotitelnou nádorovou lézí podle RECIST v1.1; jedinci, kteří nemají žádné měřitelné léze, ale mají hodnotitelné léze, mohou být zapsáni podle posouzení zkoušejícího.
5. Pacienti (podle přání subjektů) poskytnou vzorek nádoru před léčbou (archivní vzorky nebo vzorky čerstvé biopsie). Pokud je vyžadována čerstvá biopsie, neměly by se používat postupy, které jsou invazivnější než základní biopsie, nebo postupy s významným rizikem, u nichž je absolutní riziko mortality nebo závažné morbidity v klinickém prostředí pacienta a konkrétní instituci 2 % nebo vyšší.
6. ECOG skóre ≤ 1 (pacienti se skóre ECOG 2 mohou být zařazeni podle posouzení zkoušejícího).
7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

8. Subjekty s dobrou funkcí orgánů, včetně:

   • Jaterní funkce (bez anamnézy jaterní ochranné terapie 7 dní před screeningem): TBIL ≤ 1,5×ULN, ALT ≤ 3×ULN, AST ≤ 3×ULN (žádné jaterní metastázy); pokud jsou jaterní metastázy, ALT a AST ≤ 5×ULN; albumin ≥ 30 g/l.
   • Renální funkce: Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
   • Hematologie (žádná krevní transfuze nebo léčba hematopoetickým stimulujícím faktorem do 14 dnů; žádná léčba erytropoetinem nebo trombopoetinem do 7 dnů): ANC ≥ 1,5×10^9/l, PLT ≥ 100×10^9/l a Hb ≥ 90 g /L.
   • Koagulační funkce: aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN a mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 × ULN.
9. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu z krve do 7 dnů před první dávkou a slíbit, že budou dodržovat plně účinnou antikoncepci nebo abstinenci od začátku období screeningu až do 6 měsíců po poslední dávce studované léčby; pacienti mužského pohlaví musí slíbit, že budou dodržovat plně účinnou antikoncepci nebo abstinenci od začátku období screeningu až do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

Do této studie nemohou být zařazeni pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií.

1. Pacienti s přecitlivělostí na účinnou látku nebo pomocnou látku přípravku SIGX1094R nebo s anamnézou těžké alergie.
2. Pacienti, kteří dostali cytotoxická chemoterapeutika nebo léky cílené na malé molekuly během 4 týdnů před první dávkou. Poznámka: Pro mitomycin C nebo nitrosomočoviny je vyžadováno 6týdenní vymývání; pro léčiva cílená na malé molekuly a perorální léčiva s fluorouracilem je zapotřebí vymývací období 2 týdny nebo 5 T1/2 léčiva (podle toho, co je delší).
3. Protinádorová endokrinní terapie, radioterapie, intervenční embolizace, radiofrekvence, protonová terapie, radioimunoterapie, imunoterapie nebo jiné bioterapie během 4 týdnů před první dávkou (pokud se potvrdí, že 5 T1/2 léku/terapie použité pacientem je < 4 týdny, má přednost 5 T1/2).
4. Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu lékem/proprietárním lékem během 2 týdnů před první dávkou.
5. Pacienti, kteří dostali jiné klinicky hodnocené léky nebo terapie, které nejsou na trhu, během 4 týdnů nebo 5 T1/2 před první dávkou.
6. Předchozí léčba inhibitory fokální adhezní kinázy (FAK).
7. Pacienti, kteří dostávali středně silné nebo silné inhibitory cytochromu P450(CYP)3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo středně silné nebo silné induktory CYP3A4 nebo CYP3A5 nebo středně silné až silné inhibitory P-gp a BCRP , nebo středně silný až silný vícelékový a toxinový extruzní protein (MATE)1, MATE2-K, Organický aniontový transportér (OAT) 1, OAT3, Organický aniontový transportní polypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, Organický kationtový transportér (OCT) 2, Inhibitory exportní pumpy žlučových solí (BSEP) během 14 dnů před první dávkou a nelze po dobu studia přerušit. Poznámka: viz https://www.fda.gov/drugs/drug- značení interakcí/vývoj léku a tabulka lékových interakcí substráty inhibitory a induktory pro inhibitory a induktory enzymu CYP nebo transportérů.
8. Pacienti, kteří dostali lék proti kyselině nebo činidla snižující žaludeční kyselinu během 14 dnů před první dávkou a po dobu trvání studie nemohou být přerušeni.
9. Těhotné nebo kojící ženy.
10. Pacienti, jejichž nežádoucí reakce předchozí protinádorové léčby hodnocené podle CTCAE V5.0 v době screeningu se nevrátily na stupeň ≤ 1 (s výjimkou toxicit, které podle posouzení zkoušejícího nepředstavují žádné bezpečnostní riziko, jako je alopecie, lapání po dechu zvýšení γ-glutamyltransferázy (GGT), zvýšení ALP, periferní neurotoxicita 2. stupně a snížená funkce štítné žlázy stabilizovaná hormonální substituční terapií).
11. Přítomnost klinicky symptomatických metastáz do centrálního nervového systému nebo mozkových blan nebo jiné důkazy ukazující, že metastatické léze v centrálním nervovém systému nebo mozkových plenách nebyly dosud kontrolovány screeningem, který podle uvážení zkoušejícího není vhodný pro zařazení. Poznámka: U pacientů s metastázami do centrálního nervového systému nebo meningeálních buněk, kteří jsou asymptomatičtí nebo stabilní po léčbě před první dávkou, lze zvážit zařazení do studie.
12. Těžké neurologické nebo psychiatrické poruchy v anamnéze, včetně epilepsie, demence a středně těžké až těžké deprese.
13. Anamnéza zneužívání drog nebo závislosti.

14. Klinicky závažná a nekontrolovaná kardiovaskulární onemocnění, včetně:

    • Závažná arytmie nebo abnormalita vedení při screeningu, jako je ventrikulární arytmie, která vyžaduje klinický zásah, atrioventrikulární blok II-III stupně atd.
    • Infarkt myokardu během 12 měsíců před první dávkou.
    • Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, mozková mrtvice nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně ≥ 3 během 6 měsíců před první dávkou.
    • Pacienti, kteří měli arteriální nebo hlubokou žilní trombózu během 6 měsíců před první dávkou, nebo pacienti vyžadující monitorování INR nebo užívající antikoagulancia v době screeningu; pacienti s hemoragickými onemocněními, aktivním vředem a prodělanou gastrointestinální perforací. Poznámka: U pacientů s povrchovou žilní trombózou, kteří nevyžadují léčbu, lze zvážit zařazení do studie; U pacientů, kteří jsou schopni vysadit antikoagulancia během 2 týdnů před první dávkou a během léčby, lze zvážit zařazení do studie.
    • Pacienti s průměrným QTcF tří 12svodových EKG při screeningu > 470 ms [Poznámka: QTcF se vypočítá podle Fridericia vzorce, QTcF= QT/(RR^0,33)].
    • Pacienti s jakýmikoli rizikovými faktory, které mohou prodloužit QTc interval, jako je nekorigovatelná hypokalémie, dědičný syndrom dlouhého QT intervalu a užívání léků prodlužujících QTc interval (především antiarytmika třídy Ia, Ic a III).
    • Pacienti se srdečním selháním třídy ≥ II podle New York Heart Association (NYHA) při screeningu.
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % při screeningu.
    • Hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg), která nebyla při screeningu důsledně kontrolována medikací.
15. Pacienti s hyperglykémií, kterou nelze při screeningu stabilně kontrolovat medikací.
16. Pacienti s plicní embolií během 6 měsíců před první dávkou nebo s intersticiální pneumonií při screeningu.
17. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk, transplantace kostní dřeně nebo transplantace životně důležitých orgánů.
18. Pacienti, kteří podstoupili chirurgický zákrok na životně důležitých orgánech (jiný než aspirační biopsie) nebo utrpěli velké trauma během 4 týdnů před první dávkou, nebo pacienti, kteří se nezotabili z žádného chirurgického efektu při screeningu, nebo kteří mají během studie podstoupit velký chirurgický zákrok období.
19. Pacienti s nekontrolovanými infekčními chorobami, vrozenými onemocněními imunodeficience, syndromem získané imunodeficience [pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab)], syfilis (pozitivní protilátky proti syfilisu) nebo aktivní hepatitidou B [virus hepatitidy B (HBV) – kyselina deoxyribonukleová (DNA ) >500 IU/ml]; infekce virem hepatitidy C (HCV) (pozitivní HCV protilátky a pozitivní kvantitativní amplifikace HCV ribonukleové kyseliny). Pacienti s dobře kontrolovanými infekcemi HIV, HBV a HCV mohou být zařazeni bez významného bezpečnostního rizika podle úsudku zkoušejícího; viz https://www.fda.gov/media/121319/download pro definici dobře kontrolovaného.
20. Pacienti se závažnou aktivní infekcí, včetně, ale bez omezení na ně, bakteriémie a těžké pneumonie během 2 týdnů před první dávkou; pacientů s aktivní infekcí vyžadující intravenózní podání antibiotik během 2 týdnů před první dávkou.
21. Pacienti se stavy, které mohou ovlivnit vstřebávání léku podle posouzení zkoušejícího, jako je dysfagie, chronický průjem nebo předchozí resekce tenkého střeva.
22. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, jako je revmatická porucha a revmatoidní onemocnění.
23. Zkoušející se domnívá, že pacient není vhodný pro účast v této studii (např. studovaný lék není v nejlepším zájmu pacienta, pacientů s duševní poruchou, pacientů se špatnou kompliancí atd.).