Eine Studie zu SIGX1094R bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, bevor sie in die Studie aufgenommen werden können.

1. Probanden, die in der Lage sind, die Abläufe und Methoden dieser klinischen Studie zu verstehen, nehmen freiwillig an der Studie teil und unterzeichnen die ICF.
2. Probanden, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF ≥ 18 Jahre alt waren, männlich oder weiblich.
3. Patienten mit histologisch, zytologisch oder klinisch nachgewiesenen fortgeschrittenen soliden Tumoren (lokal fortgeschritten oder metastasiert), für die keine Standardbehandlung verfügbar ist, bei denen die Krankheit unter/nach der Standardbehandlung fortschreitet oder die die Standardbehandlung nicht vertragen.
4. Probanden mit mindestens einer auswertbaren Tumorläsion gemäß RECIST v1.1; Probanden, die keine messbaren Läsionen, aber beurteilbare Läsionen haben, dürfen nach Einschätzung des Prüfers eingeschrieben werden.
5. Patienten (je nach Wunsch der Probanden) stellen vor der Behandlung eine Tumorprobe (Archiv- oder frische Biopsieproben) zur Verfügung. Wenn eine frische Biopsie erforderlich ist, sollten Verfahren, die invasiver sind als eine Stanzbiopsie, oder Verfahren mit erheblichem Risiko, bei denen das mit dem Verfahren verbundene absolute Risiko für Mortalität oder schwere Morbidität im klinischen Umfeld des Patienten und in der spezifischen Einrichtung 2 % oder mehr beträgt, nicht angewendet werden.
6. ECOG-Score ≤ 1 (Patienten mit einem ECOG-Score von 2 dürfen nach Einschätzung des Prüfarztes aufgenommen werden).
7. Lebenserwartung ≥ 3 Monate

8. Probanden mit guter Organfunktion, darunter:

   • Leberfunktion (keine Vorgeschichte einer Leberschutztherapie 7 Tage vor dem Screening): TBIL ≤ 1,5×ULN, ALT ≤ 3×ULN, AST ≤ 3×ULN (keine Lebermetastasierung); wenn Lebermetastasen vorliegen, ALT und AST ≤ 5×ULN; Albumin ≥ 30 g/L.
   • Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).
   • Hämatologie (keine Bluttransfusion oder Behandlung mit hämatopoetischen stimulierenden Faktoren innerhalb von 14 Tagen; keine Behandlung mit Erythropoietin oder Thrombopoietin innerhalb von 7 Tagen): ANC ≥ 1,5×10^9/L, PLT ≥ 100×10^9/L und Hb ≥ 90 g /L.
   • Gerinnungsfunktion: aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN und international normalisiertes Verhältnis ≤ 1,5 × ULN.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negatives Ergebnis eines Blutschwangerschaftstests haben und versprechen, vom Beginn des Screening-Zeitraums bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine voll wirksame Empfängnisverhütung einzuhalten oder auf Abstinenz zu verzichten. Männliche Patienten müssen versprechen, vom Beginn des Screening-Zeitraums bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine voll wirksame Empfängnisverhütung einzuhalten oder auf Abstinenz zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht in diese Studie aufgenommen werden.

1. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Hilfsstoff von SIGX1094R oder einer Vorgeschichte schwerer Allergien.
2. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis zytotoxische Chemotherapeutika oder niedermolekulare zielgerichtete Medikamente erhalten haben. Hinweis: Für Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe ist eine 6-wöchige Auswaschphase erforderlich; Für niedermolekulare zielgerichtete Medikamente und orale Fluorouracil-Medikamente ist eine Auswaschphase von 2 Wochen oder 5 T1/2 des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) erforderlich.
3. Antitumorale endokrine Therapie, Strahlentherapie, interventionelle Embolisation, Hochfrequenz, Protonentherapie, Radioimmuntherapie, Immuntherapie oder andere Biotherapien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (wenn 5 T1/2 des vom Patienten verwendeten Arzneimittels/der verwendeten Therapie nachweislich < 4 Wochen, 5 T1/2 sind maßgebend).
4. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine Antitumorbehandlung mit Arzneimitteln/Firzarzneimitteln erhalten haben.
5. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 T1/2 vor der ersten Dosis andere klinische Prüfpräparate oder Therapien erhalten haben, die nicht auf dem Markt sind.
6. Vorherige Behandlung mit Inhibitoren der fokalen Adhäsionskinase (FAK).
7. Patienten, die mittelstarke oder starke Cytochrom P450(CYP)3A4-, CYP3A5-, CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-Inhibitoren oder mittelstarke oder starke CYP3A4- oder CYP3A5-Induktoren oder mittelstarke bis starke P-gp- und BCRP-Inhibitoren erhalten haben oder mäßige bis starke Multidrug- und Toxinextrusion Protein (MATE)1, MATE2-K, Organischer Anionentransporter (OAT) 1, OAT3, Organisches Anionentransportpolypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, Organischer Kationentransporter (OCT) 2, Inhibitoren der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis und kann für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden. Hinweis: Bitte beachten Sie die https://www.fda.gov/drugs/drug- Interaktionskennzeichnung/Arzneimittelentwicklung-und-Arzneimittelinteraktionstabelle – Substrate, Inhibitoren und Induktoren für die Inhibitoren und Induktoren des CYP-Enzyms oder der CYP-Transporter.
8. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis ein Antisäuremedikament oder Magensäurereduzierungsmittel erhalten haben und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden können.
9. Schwangere oder stillende Frauen.
10. Patienten, deren Nebenwirkungen einer früheren Antitumortherapie, die zum Zeitpunkt des Screenings gemäß CTCAE V5.0 beurteilt wurden, nicht auf Grad ≤ 1 zurückgekehrt sind (mit Ausnahme von Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, wie z. B. Alopezie, Keuchen). , γ-Glutamyltransferase (GGT) erhöht, ALP erhöht, periphere Neurotoxizität Grad 2 und verminderte Schilddrüsenfunktion (stabilisiert durch Hormonersatztherapie).
11. Vorhandensein klinisch symptomatischer Metastasen im Zentralnervensystem oder in den Hirnhäuten oder andere Hinweise darauf, dass metastatische Läsionen im Zentralnervensystem oder in den Hirnhäuten beim Screening noch nicht kontrolliert wurden, was nach Ermessen des Prüfarztes nicht für die Einschreibung geeignet ist. Hinweis: Patienten mit Zentralnervensystem- oder Meningealmetastasen, die nach der Behandlung vor der ersten Dosis asymptomatisch oder stabil sind, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
12. Eine Vorgeschichte schwerer neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie, Demenz und mittelschwerer bis schwerer Depression.
13. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit.

14. Klinisch schwerwiegende und unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

    • Schwerwiegende Arrhythmie oder Reizleitungsstörung beim Screening, wie z. B. ventrikuläre Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordert, atrioventrikulärer Block II-III Grad usw.
    • Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis.
    • Akutes Koronarsyndrom, kongestives Herzversagen, Aortendissektion, Hirnschlag oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad ≥ 3 innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
    • Patienten, bei denen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis eine arterielle oder tiefe Venenthrombose aufgetreten ist, oder Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings eine INR-Überwachung oder die Anwendung von Antikoagulanzien benötigen; Patienten mit hämorrhagischen Erkrankungen, aktivem Geschwür und Magen-Darm-Perforation. Hinweis: Patienten mit oberflächlicher Venenthrombose, die keiner Behandlung bedürfen, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden; Patienten, die in der Lage sind, die Antikoagulanzien innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis und während der Medikation abzusetzen, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
    • Patienten mit einem durchschnittlichen QTcF von drei 12-Kanal-EKGs beim Screening > 470 ms [Hinweis: QTcF wird nach der Fridericia-Formel berechnet, QTcF= QT/(RR^0,33)].
    • Patienten mit Risikofaktoren, die das QTc-Intervall verlängern können, wie z. B. nicht korrigierbare Hypokaliämie, erblich bedingtes langes QT-Syndrom und Einnahme von Medikamenten, die das QTc-Intervall verlängern (hauptsächlich Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ic und III).
    • Patienten mit Herzversagen der Klasse ≥ II der New York Heart Association (NYHA) beim Screening.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % beim Screening.
    • Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), die beim Screening nicht durchgängig medikamentös kontrolliert werden konnte.
15. Patienten mit Hyperglykämie, die beim Screening mit Medikamenten nicht stabil kontrolliert werden kann.
16. Patienten mit Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis oder interstitieller Pneumonie beim Screening.
17. Vorherige allogene Stammzelltransplantation, Knochenmarktransplantation oder lebenswichtige Organtransplantation.
18. Patienten, die sich einer Operation an lebenswichtigen Organen (außer einer Aspirationsbiopsie) unterzogen haben oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis ein schweres Trauma erlitten haben, oder Patienten, die sich beim Screening nicht von einer chirurgischen Wirkung erholt haben oder bei denen während der Studie eine größere Operation geplant ist Zeitraum.
19. Patienten mit unkontrollierten Infektionskrankheiten, angeborenen Immundefizienzerkrankungen, erworbenem Immundefizienzsyndrom [positiver HIV-Antikörper (humanes Immundefizienzvirus)], Syphilis (positiver Syphilis-Antikörper) oder aktiver Hepatitis B [Hepatitis-B-Virus (HBV) – Desoxyribonukleinsäure (DNA). ) >500 IU/ml]; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (HCV-Antikörper positiv und quantitativer HCV-Ribonukleinsäureamplifikationstest positiv). Patienten mit gut kontrollierten HIV-, HBV- und HCV-Infektionen können nach Einschätzung des Prüfarztes ohne wesentliches Sicherheitsrisiko aufgenommen werden; siehe https://www.fda.gov/media/121319/download für die Definition von „gut kontrolliert“.
20. Patienten mit schwerer aktiver Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bakteriämie und schwerer Lungenentzündung, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; Patienten mit einer aktiven Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis intravenöse Antibiotika benötigen.
21. Patienten mit Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Arzneimittelabsorption beeinflussen können, wie z. B. Dysphagie, chronischer Durchfall oder eine frühere Dünndarmresektion.
22. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen wie rheumatischen Erkrankungen und rheumatoiden Erkrankungen.
23. Der Prüfer ist der Ansicht, dass der Patient nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet ist (z. B. ist das Studienmedikament nicht im besten Interesse des Patienten, von Patienten mit psychischen Störungen, von Patienten mit schlechter Compliance usw.).