Um estudo de SIGX1094R em pacientes com tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os critérios a seguir antes de serem incluídos no estudo.

1. Sujeitos que sejam capazes de compreender os procedimentos e métodos deste estudo clínico, participarão voluntariamente do estudo e assinarão o TCLE.
2. Sujeitos com idade ≥18 anos no momento da assinatura do TCLE, do sexo masculino ou feminino.
3. Pacientes com tumores sólidos avançados histologicamente, citologicamente ou clinicamente comprovados (localmente avançados ou metastáticos) que não têm tratamento padrão disponível, apresentam progressão da doença durante/após o tratamento padrão ou não toleram o tratamento padrão.
4. Indivíduos com pelo menos uma lesão tumoral avaliável de acordo com RECIST v1.1; sujeitos que não apresentam lesões mensuráveis, mas apresentam lesões avaliáveis, podem ser inscritos conforme julgamento do investigador.
5. Os pacientes (de acordo com os desejos dos sujeitos) fornecerão uma amostra de tumor pré-tratamento (arquivo ou amostras de biópsia frescas). Se for necessária uma nova biópsia, não devem ser utilizados procedimentos mais invasivos do que uma biópsia central ou procedimentos de risco significativo para os quais o risco absoluto de mortalidade ou morbidade grave associado ao procedimento no ambiente clínico do paciente e na instituição específica seja de 2% ou superior.
6. Pontuação ECOG ≤ 1 (pacientes com pontuação ECOG 2 podem ser inscritos, conforme julgamento do investigador).
7. Expectativa de vida ≥ 3 meses

8. Indivíduos com boa função orgânica, incluindo:

   • Função hepática (sem histórico de terapia de proteção hepática 7 dias antes da triagem): TBIL ≤ 1,5×ULN, ALT ≤ 3×ULN, AST ≤ 3×ULN (sem metástase hepática); se houver metástase hepática, ALT e AST ≤ 5×ULN; albumina ≥ 30 g/L.
   • Função renal: Clearance de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault).
   • Hematologia (sem transfusão de sangue ou tratamento com fator estimulante hematopoiético em 14 dias; nenhum tratamento com eritropoietina ou trombopoietina em 7 dias): ANC ≥ 1,5×10^9/L, PLT ≥ 100×10^9/L e Hb ≥ 90 g /EU.
   • Função de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN e razão normalizada internacional ≤ 1,5 × LSN.
9. Mulheres em idade reprodutiva devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no sangue nos 7 dias anteriores à primeira dose e prometer aderir à contracepção totalmente eficaz ou abstinência desde o início do período de triagem até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo; os pacientes do sexo masculino devem prometer aderir à contracepção totalmente eficaz ou abstinência desde o início do período de triagem até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critérios de exclusão:

Pacientes que atendem a qualquer um dos critérios a seguir não podem ser incluídos neste estudo.

1. Pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo ou excipiente do SIGX1094R, ou histórico de alergia grave.
2. Pacientes que receberam medicamentos quimioterápicos citotóxicos ou medicamentos direcionados a moléculas pequenas nas 4 semanas anteriores à primeira dose. Nota: Para mitomicina C ou nitrosoureias, é necessário um intervalo de 6 semanas; para medicamentos direcionados a moléculas pequenas e medicamentos orais com fluorouracila, é necessário um período de eliminação de 2 semanas ou 5 T1/2 do medicamento (o que for mais longo).
3. Terapia endócrina antitumoral, radioterapia, embolização intervencionista, radiofrequência, terapia de prótons, radioimunoterapia, imunoterapia ou outras bioterapias nas 4 semanas anteriores à primeira dose (se 5 T1/2 do medicamento/terapia usado pelo paciente for confirmado como < 4 semanas, prevalecerão 5 T1/2).
4. Pacientes que receberam tratamento antitumoral com medicamento/medicamento proprietário nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
5. Pacientes que receberam outros medicamentos ou terapias em investigação clínica que não estão no mercado dentro de 4 semanas ou 5 T1/2 antes da primeira dose.
6. Tratamento prévio com inibidores da quinase de adesão focal (FAK).
7. Pacientes que receberam citocromo P450(CYP)3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, inibidores moderados ou fortes de CYP3A4 ou CYP3A5, ou inibidores moderados a fortes de P-gp e BCRP ou moderado a forte Proteína de extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE)1, MATE2-K, transportador de ânions orgânicos (OAT) 1, OAT3, polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1, OATP1B3, transportador de cátions orgânicos (OCT) 2, bomba de exportação de sais biliares (BSEP) inibidores dentro de 14 dias antes da primeira dose e não podem ser descontinuados durante o estudo. Nota: consulte https://www.fda.gov/drugs/drug- rotulagem de interações / desenvolvimento de medicamentos e tabela de interações medicamentosas - substratos, inibidores e indutores para os inibidores e indutores da enzima CYP ou transportadores.
8. Pacientes que receberam um medicamento antiácido ou agentes redutores de ácido gástrico nos 14 dias anteriores à primeira dose e não podem ser descontinuados durante o estudo.
9. Mulheres grávidas ou lactantes.
10. Pacientes cujas reações adversas de terapia antitumoral anterior avaliadas de acordo com CTCAE V5.0 no momento da triagem não retornaram ao Grau ≤ 1 (exceto para toxicidades que não apresentam risco de segurança conforme julgado pelo investigador, como alopecia, respiração ofegante , aumento da γ-glutamil transferase (GGT), aumento da ALP, neurotoxicidade periférica de grau 2 e diminuição da função tireoidiana estabilizada pela terapia de reposição hormonal).
11. Presença de metástases clinicamente sintomáticas no sistema nervoso central ou meninges ou outras evidências mostrando que lesões metastáticas no sistema nervoso central ou meninges ainda não foram controladas na triagem, o que, a critério do investigador, não é adequado para inscrição. Nota: Pacientes com sistema nervoso central ou metástases meníngeas que são assintomáticos ou estáveis ​​após o tratamento antes da primeira dose podem ser considerados para inscrição.
12. História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos graves, incluindo epilepsia, demência e depressão moderada a grave.
13. História de abuso ou dependência de drogas.

14. Doenças cardiovasculares clinicamente graves e não controladas, incluindo:

    • Arritmia grave ou anormalidade de condução na triagem, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau II-III, etc.
    • Infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores à primeira dose.
    • Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outro grau ≥ 3 eventos cardiovasculares e cerebrovasculares nos 6 meses anteriores à primeira dose.
    • Pacientes que tiveram trombose arterial ou venosa profunda nos 6 meses anteriores à primeira dose, ou pacientes que necessitam de monitorização do INR ou em uso de anticoagulantes no momento da triagem; pacientes com doenças hemorrágicas, úlcera ativa e perfuração gastrointestinal. Nota: Pacientes com trombose venosa superficial que não necessitam de tratamento podem ser considerados para inscrição; pacientes que conseguem interromper os anticoagulantes 2 semanas antes da primeira dose e durante a medicação podem ser considerados para inscrição.
    • Pacientes com QTcF médio de três ECGs de 12 derivações na triagem > 470ms [Nota: QTcF é calculado de acordo com a fórmula de Fridericia, QTcF= QT/(RR^0,33)].
    • Pacientes com quaisquer fatores de risco que possam prolongar o intervalo QTc, como hipocalemia incorrigível, síndrome hereditária do QT longo e uso de medicamentos que prolongam o intervalo QTc (principalmente medicamentos antiarrítmicos das classes Ia, Ic e III).
    • Pacientes com insuficiência cardíaca classe ≥ II da New York Heart Association (NYHA) na triagem.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% na triagem.
    • Hipertensão (definida como pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) que não foi controlada de forma consistente com medicação na triagem.
15. Pacientes com hiperglicemia que não pode ser controlada de forma estável com medicação na triagem.
16. Pacientes com embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à primeira dose ou pneumonia intersticial na triagem.
17. Transplante alogênico prévio de células-tronco, transplante de medula óssea ou transplante de órgão vital.
18. Pacientes que foram submetidos a cirurgia em órgãos vitais (exceto biópsia aspirativa) ou sofreram trauma grave nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou pacientes que não se recuperaram de qualquer efeito cirúrgico na triagem, ou que estão programados para cirurgia de grande porte durante o estudo período.
19. Pacientes com doenças infecciosas não controladas, doenças de imunodeficiência congênita, síndrome de imunodeficiência adquirida [anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab) positivo], sífilis (anticorpo de sífilis positivo) ou hepatite B ativa [vírus da hepatite B (HBV) - ácido desoxirribonucléico (DNA ) >500 UI/ml]; infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) (anticorpo HCV positivo e teste quantitativo de amplificação do ácido ribonucleico do HCV positivo). Pacientes com infecções bem controladas por HIV, HBV e HCV podem ser inscritos sem risco de segurança significativo na opinião do investigador; consulte https://www.fda.gov/media/121319/download para definição de bem controlado.
20. Pacientes com infecção ativa grave, incluindo, entre outros, bacteremia e pneumonia grave nas 2 semanas anteriores à primeira dose; pacientes com infecção ativa que necessitam de antibióticos intravenosos nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
21. Pacientes com condições que podem afetar a absorção do medicamento conforme julgado pelo investigador, como disfagia, diarreia crônica ou ressecção prévia do intestino delgado.
22. Pacientes com doenças autoimunes ativas, como distúrbio reumático e doença reumatóide.
23. O investigador considera que o paciente não é adequado para participar deste estudo (por exemplo, o medicamento do estudo não é do melhor interesse do paciente, pacientes com transtorno mental, pacientes com baixa adesão, etc.).