Uno studio su SIGX1094R in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri prima di essere arruolati nello studio.

1. I soggetti che sono in grado di comprendere le procedure e i metodi di questo studio clinico, partecipano volontariamente allo studio e firmano l'ICF.
2. Soggetti di età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF, maschi o femmine.
3. Pazienti con tumori solidi avanzati istologicamente, citologicamente o clinicamente accertati (localmente avanzati o metastatici) per i quali non è disponibile un trattamento standard, che presentano una progressione della malattia durante/dopo il trattamento standard o che non possono tollerare il trattamento standard.
4. Soggetti con almeno una lesione tumorale valutabile secondo RECIST v1.1; i soggetti che non presentano lesioni misurabili ma presentano lesioni valutabili possono essere arruolati a giudizio dello sperimentatore.
5. I pazienti (secondo i desideri dei soggetti) forniranno un campione di tumore pre-trattamento (campioni di archivio o biopsia fresca). Se è necessaria una nuova biopsia, non dovrebbero essere utilizzate procedure più invasive di una biopsia principale o procedure a rischio significativo per le quali il rischio assoluto di mortalità o morbilità maggiore associato alla procedura nell'ambiente clinico del paziente e nella specifica istituzione è pari o superiore al 2%.
6. Punteggio ECOG ≤ 1 (i pazienti con un punteggio ECOG pari a 2 possono essere arruolati, a giudizio dello sperimentatore).
7. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

8. Soggetti con una buona funzionalità degli organi, tra cui:

   • Funzionalità epatica (nessuna storia di terapia di protezione epatica 7 giorni prima dello screening): TBIL ≤ 1,5×ULN, ALT ≤ 3×ULN, AST ≤ 3×ULN (nessuna metastasi epatica); se sono presenti metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5×ULN; albumina ≥ 30 g/L.
   • Funzione renale: clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault).
   • Ematologia (nessuna trasfusione di sangue o trattamento con fattori stimolanti ematopoietici entro 14 giorni; nessun trattamento con eritropoietina o trombopoietina entro 7 giorni): ANC ≥ 1,5×10^9/L, PLT ≥ 100×10^9/L e Hb ≥ 90 g /L.
   • Funzione di coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN e rapporto internazionale normalizzato ≤ 1,5 × ULN.
9. Le donne in età riproduttiva devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul sangue entro 7 giorni prima della prima dose e promettere di aderire a una contraccezione pienamente efficace o all'astinenza dall'inizio del periodo di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; i pazienti di sesso maschile devono promettere di aderire a una contraccezione pienamente efficace o all'astinenza dall'inizio del periodo di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non possono essere arruolati in questo studio.

1. Pazienti con ipersensibilità al principio attivo o all'ingrediente eccipiente di SIGX1094R o con una storia di grave allergia.
2. Pazienti che hanno ricevuto farmaci chemioterapici citotossici o farmaci mirati a piccole molecole nelle 4 settimane precedenti la prima dose. Nota: per la mitomicina C o le nitrosouree è necessario un periodo di lavaggio di 6 settimane; per i farmaci mirati alle piccole molecole e i farmaci fluorouracilici orali, è richiesto un periodo di washout di 2 settimane o 5 T1/2 del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
3. Terapia endocrina antitumorale, radioterapia, embolizzazione interventistica, radiofrequenza, terapia protonica, radioimmunoterapia, immunoterapia o altre bioterapie nelle 4 settimane precedenti la prima dose (se è confermato che 5 T1/2 del farmaco/terapia utilizzata dal paziente sono < 4 settimane, prevarranno 5 T1/2).
4. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale con un medicinale/medicina proprietaria nelle 2 settimane precedenti la prima dose.
5. Pazienti che hanno ricevuto altri farmaci o terapie sperimentali clinici che non sono sul mercato entro 4 settimane o 5 T1/2 prima della prima dose.
6. Precedente trattamento con inibitori della chinasi di adesione focale (FAK).
7. Pazienti che hanno ricevuto inibitori moderati o forti del citocromo P450(CYP)3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, o induttori moderati o forti di CYP3A4 o CYP3A5, o inibitori di P-gp e BCRP da moderati a forti o da moderato a forte Proteina di estrusione multifarmaco e tossine (MATE)1, MATE2-K, trasportatore di anioni organici (OAT) 1, OAT3, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3, trasportatore di cationi organici (OCT) 2, pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) inibitori entro 14 giorni prima della prima dose e non può essere interrotto per la durata dello studio. Nota: consultare il https://www.fda.gov/drugs/drug- etichettatura delle interazioni/tabella delle interazioni farmacologiche e dello sviluppo dei farmaci-substrati-inibitori-e-induttori per gli inibitori e gli induttori dell'enzima CYP o dei trasportatori.
8. Pazienti che hanno ricevuto un farmaco antiacido o agenti che riducono l'acidità gastrica nei 14 giorni precedenti la prima dose e che non possono essere interrotti per la durata dello studio.
9. Donne in gravidanza o in allattamento.
10. Pazienti le cui reazioni avverse a una precedente terapia antitumorale valutate secondo CTCAE V5.0 al momento dello screening non sono tornate al grado ≤ 1 (ad eccezione di tossicità che non presentano rischi per la sicurezza a giudizio dello sperimentatore, come alopecia, respiro affannoso , aumento della γ-glutamil transferasi (GGT), aumento dell'ALP, neurotossicità periferica di grado 2 e diminuzione della funzionalità tiroidea stabilizzata dalla terapia ormonale sostitutiva).
11. Presenza di metastasi clinicamente sintomatiche al sistema nervoso centrale o alle meningi o altre prove che dimostrino che le lesioni metastatiche nel sistema nervoso centrale o nelle meningi non sono state ancora controllate allo screening, che, a discrezione dello sperimentatore, non è idoneo per l'arruolamento. Nota: i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale o meningee che sono asintomatici o stabili dopo il trattamento prima della prima dose possono essere presi in considerazione per l'arruolamento.
12. Una storia di gravi disturbi neurologici o psichiatrici, tra cui epilessia, demenza e depressione da moderata a grave.
13. Storia di abuso o dipendenza da droghe.

14. Malattie cardiovascolari clinicamente gravi e non controllate, tra cui:

    • Aritmia grave o anomalia della conduzione allo screening, come aritmia ventricolare che richiede intervento clinico, blocco atrioventricolare di II-III grado, ecc.
    • Infarto miocardico entro 12 mesi prima della prima dose.
    • Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus cerebrale o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado ≥ 3 entro 6 mesi prima della prima dose.
    • Pazienti che hanno avuto trombosi arteriosa o venosa profonda nei 6 mesi precedenti la prima dose o pazienti che necessitano di monitoraggio dell'INR o che utilizzano anticoagulanti al momento dello screening; pazienti con malattie emorragiche, ulcera attiva e perforazione gastrointestinale con esperienza. Nota: i pazienti con trombosi venosa superficiale che non necessitano di trattamento possono essere presi in considerazione per l'arruolamento; i pazienti che sono in grado di interrompere la terapia anticoagulante entro 2 settimane prima della prima dose e durante il trattamento possono essere presi in considerazione per l'arruolamento.
    • Pazienti con QTcF medio di tre ECG a 12 derivazioni allo screening > 470 ms [Nota: QTcF è calcolato secondo la formula di Fridericia, QTcF= QT/(RR^0,33)].
    • Pazienti con fattori di rischio che possono prolungare l'intervallo QTc, come ipokaliemia non correggibile, sindrome ereditaria del QT lungo e uso di farmaci che prolungano l'intervallo QTc (principalmente farmaci antiaritmici di classe Ia, Ic e III).
    • Pazienti con insufficienza cardiaca di classe ≥ II della New York Heart Association (NYHA) allo screening.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% allo screening.
    • Ipertensione (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) che non è stata costantemente controllata con i farmaci allo screening.
15. Pazienti con iperglicemia che non può essere controllata stabilmente con i farmaci allo screening.
16. Pazienti con embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la prima dose o polmonite interstiziale allo screening.
17. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali, trapianto di midollo osseo o trapianto di organi vitali.
18. Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico su organi vitali (diversi dalla biopsia aspirata) o che hanno subito traumi maggiori nelle 4 settimane precedenti la prima dose, o pazienti che non si sono ripresi da alcun effetto chirurgico allo screening, o che sono programmati per un intervento chirurgico maggiore durante lo studio periodo.
19. Pazienti con malattie infettive non controllate, malattie da immunodeficienza congenita, sindrome da immunodeficienza acquisita [positivi agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab)], sifilide (positivi agli anticorpi della sifilide) o epatite B attiva [virus dell'epatite B (HBV) - acido desossiribonucleico (DNA ) >500 UI/ml]; Infezione da virus dell’epatite C (HCV) (positivo per gli anticorpi HCV e positivo per il test quantitativo di amplificazione dell’acido ribonucleico HCV). I pazienti con infezioni da HIV, HBV e HCV ben controllate possono essere arruolati senza rischi significativi per la sicurezza a giudizio dello sperimentatore; vedere https://www.fda.gov/media/121319/download per la definizione di ben controllato.
20. Pazienti con grave infezione attiva, incluse ma non limitate a batteriemia e polmonite grave nelle 2 settimane precedenti la prima dose; pazienti con un'infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa nelle 2 settimane precedenti la prima dose.
21. Pazienti con condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, possono influenzare l'assorbimento del farmaco, come disfagia, diarrea cronica o precedente resezione dell'intestino tenue.
22. Pazienti con malattie autoimmuni attive, come disturbi reumatici e malattie reumatoidi.
23. Lo sperimentatore ritiene che il paziente non sia idoneo a partecipare a questo studio (ad esempio, il farmaco in studio non è nel migliore interesse del paziente, pazienti con disturbi mentali, pazienti con scarsa compliance, ecc.).