Een onderzoek naar SIGX1094R bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen voordat ze aan het onderzoek kunnen deelnemen.

1. Proefpersonen die de procedures en methoden van dit klinische onderzoek kunnen begrijpen, nemen vrijwillig deel aan het onderzoek en ondertekenen de ICF.
2. Proefpersonen ≥18 jaar oud bij ondertekening van de ICF, man of vrouw.
3. Patiënten met histologisch, cytologisch of klinisch bewezen gevorderde solide tumoren (lokaal gevorderd of gemetastaseerd) waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is, die ziekteprogressie vertonen tijdens/na de standaardbehandeling, of die de standaardbehandeling niet kunnen verdragen.
4. Proefpersonen met ten minste één evalueerbare tumorlaesie volgens RECIST v1.1; Proefpersonen die geen meetbare laesies hebben, maar wel beoordeelbare laesies, mogen worden geïncludeerd, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Patiënten zullen (afhankelijk van de wensen van de proefpersoon) een tumorspecimen vóór de behandeling verstrekken (archief- of verse biopsiemonsters). Als een nieuwe biopsie vereist is, mogen procedures die invasiever zijn dan een kernbiopsie of procedures met een significant risico waarvoor het proceduregerelateerde absolute risico op mortaliteit of ernstige morbiditeit in de klinische setting van de patiënt en de specifieke instelling 2% of hoger bedraagt, niet worden gebruikt.
6. ECOG-score ≤ 1 (patiënten met een ECOG-score van 2 mogen worden geïncludeerd, zoals beoordeeld door de onderzoeker).
7. Levensverwachting ≥ 3 maanden

8. Onderwerpen met een goede orgaanfunctie, waaronder:

   • Leverfunctie (geen geschiedenis van leverbeschermingstherapie 7 dagen vóór screening): TBIL ≤ 1,5×ULN, ALT ≤ 3×ULN, AST ≤ 3×ULN (geen levermetastasen); als er sprake is van levermetastasen, ALT en AST ≤ 5×ULN; albumine ≥ 30 g/l.
   • Nierfunctie: Creatinineklaring ≥ 60 ml/min (berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule).
   • Hematologie (geen bloedtransfusie of behandeling met hematopoëtische stimulerende factoren binnen 14 dagen; geen behandeling met erytropoëtine of trombopoëtine binnen 7 dagen): ANC ≥ 1,5×10^9/l, PLT ≥ 100×10^9/l en Hb ≥ 90 g /L.
   • Stollingsfunctie: geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x ULN en internationaal genormaliseerde ratio ≤ 1,5 x ULN.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een negatief resultaat van een bloedzwangerschapstest hebben en beloven volledig effectieve anticonceptie of onthouding te zullen volgen vanaf het begin van de screeningsperiode tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; Mannelijke patiënten moeten beloven dat ze zich zullen houden aan volledig effectieve anticonceptie of onthouding vanaf het begin van de screeningperiode tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen niet aan dit onderzoek deelnemen.

1. Patiënten met overgevoeligheid voor het actieve ingrediënt of de hulpstof van SIGX1094R, of een voorgeschiedenis van ernstige allergie.
2. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis cytotoxische chemotherapeutische geneesmiddelen of op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen hebben gekregen. Let op: Voor mitomycine C of nitrosourea is een wash-out van 6 weken vereist; voor geneesmiddelen die gericht zijn op kleine moleculen en orale fluorouracil-geneesmiddelen is een uitwasperiode van 2 weken of 5 T1/2 van het geneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) vereist.
3. Endocriene antitumortherapie, radiotherapie, interventionele embolisatie, radiofrequentie, protonentherapie, radio-immunotherapie, immunotherapie of andere biotherapieën binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis (als wordt bevestigd dat 5 T1/2 van het door de patiënt gebruikte geneesmiddel/therapie < 4 weken, 5 T1/2 prevaleert).
4. Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis een antitumorbehandeling met een geneesmiddel/merkgeneesmiddel hebben gekregen.
5. Patiënten die binnen 4 weken of 5 T1/2 voorafgaand aan de eerste dosis andere klinische onderzoeksgeneesmiddelen of therapieën hebben gekregen die niet op de markt zijn.
6. Voorafgaande behandeling met focale adhesiekinaseremmers (FAK-remmers).
7. Patiënten die matige of sterke cytochroom P450(CYP)3A4-, CYP3A5-, CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-remmers, of matige of sterke CYP3A4- of CYP3A5-inductoren, of matige tot sterke P-gp- en BCRP-remmers hebben gekregen of matig tot sterk Multidrug- en toxine-extrusie-eiwit (MATE)1, MATE2-K, organische aniontransporter (OAT) 1, OAT3, organisch aniontransporterend polypeptide (OATP) 1B1, OATP1B3, organische kationtransporter (OCT) 2, galzoutexportpomp (BSEP) remmers binnen 14 dagen vóór de eerste dosis en kan niet worden stopgezet gedurende de duur van het onderzoek. Opmerking: zie de https://www.fda.gov/drugs/drug- interacties etikettering/geneesmiddelontwikkeling-en-geneesmiddelinteracties-tabel-substraten remmers en inductoren voor de remmers en inductoren van het CYP-enzym of transporters.
8. Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een maagzuurremmer of maagzuurverlagende middelen hebben gekregen en deze behandeling kan niet worden stopgezet voor de duur van het onderzoek.
9. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
10. Patiënten bij wie de bijwerkingen van eerdere antitumortherapie beoordeeld volgens CTCAE V5.0 op het moment van screening niet zijn teruggekeerd naar graad ≤ 1 (behalve voor toxiciteiten die volgens het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico inhouden, zoals alopecia, hijgen γ-glutamyltransferase (GGT) verhoogd, ALP verhoogd, graad 2 perifere neurotoxiciteit en verminderde schildklierfunctie gestabiliseerd door hormoonsubstitutietherapie).
11. Aanwezigheid van klinisch symptomatische metastasen naar het centrale zenuwstelsel of de hersenvliezen of ander bewijsmateriaal dat aantoont dat metastatische laesies in het centrale zenuwstelsel of de hersenvliezen nog niet onder controle zijn gebracht tijdens de screening, die, naar het oordeel van de onderzoeker, niet geschikt is voor deelname. Opmerking: Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel of meningeale die asymptomatisch of stabiel zijn na behandeling voorafgaand aan de eerste dosis, kunnen in aanmerking komen voor deelname.
12. Een voorgeschiedenis van ernstige neurologische of psychiatrische stoornissen, waaronder epilepsie, dementie en matige tot ernstige depressie.
13. Geschiedenis van drugsmisbruik of -afhankelijkheid.

14. Klinisch ernstige en ongecontroleerde hart- en vaatziekten, waaronder:

    • Ernstige aritmie of geleidingsafwijking bij screening, zoals ventriculaire aritmie die klinische interventie vereist, graad van atrioventriculair blok II-III, enz.
    • Myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
    • Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, hersenberoerte of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen graad ≥ 3 binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
    • Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis arteriële of diep-veneuze trombose hebben gehad, of patiënten die INR-monitoring nodig hebben of die anticoagulantia gebruiken op het moment van screening; patiënten met hemorragische ziekten, actieve zweren en ervaren gastro-intestinale perforaties. Opmerking: Patiënten met oppervlakkige veneuze trombose die geen behandeling nodig hebben, kunnen in aanmerking komen voor deelname; Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens de medicatie kunnen stoppen met anticoagulantia, kunnen in aanmerking komen voor deelname.
    • Patiënten met een gemiddelde QTcF van drie ECG's met 12 afleidingen bij screening > 470 ms [Opmerking: QTcF wordt berekend volgens de Fridericia-formule, QTcF = QT/(RR^0,33)].
    • Patiënten met risicofactoren die het QTc-interval kunnen verlengen, zoals niet-corrigeerbare hypokaliëmie, erfelijk lang QT-syndroom en het gebruik van medicijnen die het QTc-interval verlengen (voornamelijk anti-aritmica van klasse Ia, Ic en III).
    • Patiënten met New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ II hartfalen bij screening.
    • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% bij screening.
    • Hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) die tijdens de screening niet consistent onder controle is gebracht met medicatie.
15. Patiënten met hyperglykemie die tijdens de screening niet stabiel onder controle kan worden gehouden met medicatie.
16. Patiënten met een longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, of interstitiële pneumonie bij screening.
17. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie, beenmergtransplantatie of transplantatie van vitale organen.
18. Patiënten die een operatie aan vitale organen hebben ondergaan (anders dan aspiratiebiopsie) of die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een groot trauma hebben opgelopen, of patiënten die bij de screening niet zijn hersteld van enig chirurgisch effect, of die tijdens het onderzoek een grote operatie zullen ondergaan periode.
19. Patiënten met ongecontroleerde infectieziekten, congenitale immunodeficiëntieziekten, verworven immunodeficiëntiesyndroom [humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (HIV-Ab) positief], syfilis (syfilis antilichaam-positief) of actieve hepatitis B [hepatitis B-virus (HBV) - deoxyribonucleïnezuur (DNA ) >500 IE/ml]; infectie met het hepatitis C-virus (HCV) (positief voor HCV-antilichamen en kwantitatieve test voor HCV-ribonucleïnezuuramplificatie positief). Patiënten met goed gecontroleerde HIV-, HBV- en HCV-infecties kunnen naar het oordeel van de onderzoeker zonder significant veiligheidsrisico worden geïncludeerd; zie https://www.fda.gov/media/121319/download voor de definitie van goed gecontroleerd.
20. Patiënten met een ernstige actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot bacteriëmie en ernstige longontsteking binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis; patiënten met een actieve infectie die intraveneuze antibiotica nodig hebben binnen 2 weken vóór de eerste dosis.
21. Patiënten met aandoeningen die de absorptie van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zoals dysfagie, chronische diarree of eerdere resectie van de dunne darm.
22. Patiënten met actieve auto-immuunziekten, zoals reumatische aandoeningen en reumatoïde ziekten.
23. De onderzoeker is van mening dat de patiënt niet geschikt is om aan dit onderzoek deel te nemen (het onderzoeksgeneesmiddel is bijvoorbeeld niet in het beste belang van de patiënt, patiënten met een psychische stoornis, patiënten met een slechte therapietrouw, enz.).