Un estudio de SIGX1094R en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios antes de inscribirse en el estudio.

1. Los sujetos que sean capaces de comprender los procedimientos y métodos de este estudio clínico, participarán voluntariamente en el estudio y firmarán el ICF.
2. Sujetos con edad ≥ 18 años al firmar la CIF, hombre o mujer.
3. Pacientes con tumores sólidos avanzados histológica, citológica o clínicamente probados (localmente avanzados o metastásicos) que no tienen un tratamiento estándar disponible, tienen progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento estándar o no pueden tolerar el tratamiento estándar.
4. Sujetos con al menos una lesión tumoral evaluable según RECIST v1.1; Los sujetos que no tienen lesiones medibles pero tienen lesiones evaluables pueden inscribirse a juicio del investigador.
5. Los pacientes (según los deseos de los sujetos) proporcionarán una muestra de tumor previa al tratamiento (muestras de archivo o de biopsia reciente). Si se requiere una biopsia reciente, no se deben utilizar procedimientos más invasivos que una biopsia central o procedimientos de riesgo significativo para los cuales el riesgo absoluto de mortalidad o morbilidad mayor asociado al procedimiento en el entorno clínico del paciente y en la institución específica es del 2% o más.
6. Puntuación ECOG ≤ 1 (se permite la inscripción de pacientes con una puntuación ECOG de 2, a juicio del investigador).
7. Esperanza de vida ≥ 3 meses

8. Sujetos con buen funcionamiento de órganos, incluidos:

   • Función hepática (sin antecedentes de terapia de protección hepática 7 días antes de la selección): TBIL ≤ 1,5 × LSN, ALT ≤ 3 × LSN, AST ≤ 3 × LSN (sin metástasis hepática); si hay metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5×LSN; albúmina ≥ 30 g/L.
   • Función renal: Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado según fórmula de Cockcroft-Gault).
   • Hematología (sin transfusión de sangre ni tratamiento con factor estimulante hematopoyético en los 14 días; sin tratamiento con eritropoyetina o trombopoyetina en los 7 días): RAN ≥ 1,5×10^9/L, PLT ≥ 100×10^9/L y Hb ≥ 90 g /L.
   • Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN y índice normalizado internacional ≤ 1,5 × LSN.
9. Las mujeres en edad reproductiva deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en sangre dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis y prometer cumplir con métodos anticonceptivos totalmente eficaces o abstinencia desde el comienzo del período de selección hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; Los pacientes varones deben prometer cumplir con métodos anticonceptivos totalmente eficaces o abstinencia desde el comienzo del período de selección hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no pueden inscribirse en este estudio.

1. Pacientes con hipersensibilidad al ingrediente activo o excipiente de SIGX1094R, o antecedentes de alergia grave.
2. Pacientes que hayan recibido fármacos quimioterapéuticos citotóxicos o fármacos dirigidos a moléculas pequeñas en las 4 semanas anteriores a la primera dosis. Nota: Para mitomicina C o nitrosoureas, se requiere un período de lavado de 6 semanas; para los medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas y los medicamentos orales de fluorouracilo, se requiere un período de lavado de 2 semanas o 5 T1/2 del medicamento (lo que sea más largo).
3. Terapia endocrina antitumoral, radioterapia, embolización intervencionista, radiofrecuencia, terapia de protones, radioinmunoterapia, inmunoterapia u otras bioterapias dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (si se confirma que 5 T1/2 del fármaco/terapia utilizada por el paciente son < 4 semanas, prevalecerán 5 T1/2).
4. Pacientes que hayan recibido tratamiento antitumoral con medicamento/medicamento patentado dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
5. Pacientes que hayan recibido otros medicamentos o terapias en investigación clínica que no estén en el mercado dentro de las 4 semanas o 5 T1/2 anteriores a la primera dosis.
6. Tratamiento previo con inhibidores de la quinasa de adhesión focal (FAK).
7. Pacientes que han recibido inhibidores moderados o potentes del citocromo P450(CYP)3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, o inductores moderados o potentes de CYP3A4 o CYP3A5, o inhibidores moderados a potentes de P-gp y BCRP. , o multidrogas y toxinas de moderadas a fuertes proteína de extrusión (MATE) 1, MATE2-K, transportador de aniones orgánicos (OAT) 1, OAT3, polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OATP1B3, transportador de cationes orgánicos (OCT) 2, inhibidores de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP) dentro de 14 días antes de la primera dosis y no se puede suspender durante la duración del estudio. Nota: consulte https://www.fda.gov/drugs/drug- etiquetado de interacciones / desarrollo-de-fármacos-y-tabla-de-interacciones-de-fármacos-sustratos-inhibidores-e-inductores de los inhibidores e inductores de la enzima CYP o transportadores.
8. Pacientes que hayan recibido un fármaco antiácido o agentes reductores del ácido gástrico dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis y no pueden suspenderse durante la duración del estudio.
9. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
10. Pacientes cuyas reacciones adversas de una terapia antitumoral previa evaluadas según CTCAE V5.0 en el momento de la selección no hayan regresado al Grado ≤ 1 (excepto las toxicidades que no representan ningún riesgo para la seguridad a juicio del investigador, como alopecia, jadeos , aumento de γ-glutamil transferasa (GGT), aumento de ALP, neurotoxicidad periférica de grado 2 y disminución de la función tiroidea estabilizada por terapia de reemplazo hormonal).
11. Presencia de metástasis clínicamente sintomáticas en el sistema nervioso central o las meninges u otra evidencia que demuestre que las lesiones metastásicas en el sistema nervioso central o las meninges aún no se han controlado en la selección, que, a discreción del investigador, no es adecuada para la inscripción. Nota: Se puede considerar la inscripción de pacientes con metástasis meníngeas o del sistema nervioso central que sean asintomáticos o estables después del tratamiento previo a la primera dosis.
12. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos graves, que incluyen epilepsia, demencia y depresión de moderada a grave.
13. Historia de abuso o dependencia de drogas.

14. Enfermedades cardiovasculares clínicamente graves y no controladas, que incluyen:

    • Arritmia grave o anomalía de la conducción en el momento del cribado, como arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo auriculoventricular grado II-III, etc.
    • Infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis.
    • Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular cerebral u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado ≥ 3 dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
    • Pacientes que hayan tenido trombosis arterial o venosa profunda en los 6 meses anteriores a la primera dosis, o pacientes que requieran monitorización de INR o que utilicen anticoagulantes en el momento de la selección; pacientes con enfermedades hemorrágicas, úlcera activa y perforación gastrointestinal experimentada. Nota: Se puede considerar la inscripción de pacientes con trombosis venosa superficial que no requieran tratamiento; Se puede considerar la inscripción de pacientes que puedan suspender los anticoagulantes dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis y durante la medicación.
    • Pacientes con QTcF promedio de tres ECG de 12 derivaciones en el momento de la selección > 470 ms [Nota: QTcF se calcula según la fórmula de Fridericia, QTcF = QT/(RR^0,33)].
    • Pacientes con cualquier factor de riesgo que pueda prolongar el intervalo QTc, como hipopotasemia incorregible, síndrome de QT largo hereditario y uso de medicamentos que prolongan el intervalo QTc (principalmente fármacos antiarrítmicos de Clase Ia, Ic y III).
    • Pacientes con insuficiencia cardíaca clase ≥ II de la New York Heart Association (NYHA) en el momento del cribado.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% en el momento del cribado.
    • Hipertensión (definida como presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) que no se ha controlado consistentemente con medicamentos en el momento de la selección.
15. Pacientes con hiperglucemia que no se puede controlar de forma estable con medicación en el momento del cribado.
16. Pacientes con embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la primera dosis o neumonía intersticial en el momento del cribado.
17. Alotrasplante previo de células madre, trasplante de médula ósea o trasplante de órganos vitales.
18. Pacientes que se hayan sometido a cirugía de órganos vitales (aparte de la biopsia por aspiración) o hayan sufrido un traumatismo grave en las 4 semanas anteriores a la primera dosis, o pacientes que no se hayan recuperado de ningún efecto quirúrgico en el momento de la selección, o que estén programados para una cirugía mayor durante el estudio. período.
19. Pacientes con enfermedades infecciosas no controladas, enfermedades de inmunodeficiencia congénita, síndrome de inmunodeficiencia adquirida [anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-Ab) positivos], sífilis (anticuerpos de sífilis positivos) o hepatitis B activa [virus de la hepatitis B (VHB) - ácido desoxirribonucleico (ADN) ) >500 UI/ml]; Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (anticuerpos contra el VHC positivos y prueba cuantitativa de amplificación del ácido ribonucleico del VHC positiva). Se pueden inscribir pacientes con infecciones por VIH, VHB y VHC bien controladas sin ningún riesgo de seguridad significativo a juicio del investigador; consulte https://www.fda.gov/media/121319/download para conocer la definición de bien controlado.
20. Pacientes con infección activa grave, que incluyen, entre otros, bacteriemia y neumonía grave en las 2 semanas anteriores a la primera dosis; pacientes con una infección activa que requieran antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
21. Pacientes con afecciones que puedan afectar la absorción del fármaco a juicio del investigador, como disfagia, diarrea crónica o resección previa del intestino delgado.
22. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas, como trastornos reumáticos y enfermedades reumatoides.
23. El investigador considera que el paciente no es apto para participar en este estudio (p. ej., el fármaco del estudio no es lo mejor para el paciente, los pacientes con trastornos mentales, los pacientes con mal cumplimiento, etc.).