Badanie SIGX1094R u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia:

Przed włączeniem do badania pacjenci muszą spełnić wszystkie poniższe kryteria.

1. Pacjenci, którzy są w stanie zrozumieć procedury i metody tego badania klinicznego, dobrowolnie uczestniczą w badaniu i podpisują ICF.
2. Pacjenci w wieku ≥18 lat w chwili podpisania ICF, mężczyźni lub kobiety.
3. Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi potwierdzonymi histologicznie, cytologicznie lub klinicznie (miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami), dla których nie jest dostępne standardowe leczenie, u których występuje progresja choroby w trakcie standardowego leczenia lub po nim lub którzy nie tolerują standardowego leczenia.
4. Pacjenci z co najmniej jedną zmianą nowotworową podlegającą ocenie zgodnie z RECIST v1.1; pacjenci, którzy nie mają mierzalnych zmian, ale mają możliwe do oceny zmiany, mogą zostać włączeni zgodnie z oceną badacza.
5. Pacjenci (zgodnie z życzeniem pacjenta) przed leczeniem dostarczą próbkę guza (archiwalne lub świeże próbki biopsyjne). Jeżeli wymagana jest świeża biopsja, nie należy stosować procedur bardziej inwazyjnych niż biopsja gruboziarnista lub procedur o znacznym ryzyku, w przypadku których bezwzględne ryzyko zgonu lub poważnych zachorowań związane z zabiegiem w warunkach klinicznych pacjenta i konkretnej placówce wynosi 2% lub więcej.
6. Wynik ECOG ≤ 1 (według oceny badacza do badania mogą zostać włączeni pacjenci z wynikiem ECOG wynoszącym 2).
7. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące

8. Osoby z dobrą funkcją narządów, w tym:

   • Czynność wątroby (brak historii leczenia chroniącego wątrobę 7 dni przed badaniem przesiewowym): TBIL ≤ 1,5×GGN, ALT ≤ 3×GGN, AST ≤ 3×ULN (bez przerzutów do wątroby); jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤ 5×GGN; albumina ≥ 30 g/l.
   • Czynność nerek: Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta).
   • Hematologia (brak transfuzji krwi lub leczenia czynnikiem stymulującym układ krwiotwórczy w ciągu 14 dni; brak leczenia erytropoetyną lub trombopoetyną w ciągu 7 dni): ANC ≥ 1,5×10^9/L, PLT ≥ 100×10^9/L i Hb ≥ 90 g /L.
   • Funkcja krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤ 1,5 × GGN i międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤ 1,5 × GGN.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego krwi w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki i zobowiązać się do stosowania w pełni skutecznej antykoncepcji lub abstynencji od początku okresu przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; mężczyźni muszą obiecać stosowanie w pełni skutecznej antykoncepcji lub abstynencji od początku okresu przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą zostać włączeni do tego badania.

1. Pacjenci z nadwrażliwością na substancję czynną lub substancję pomocniczą SIGX1094R lub z ciężką alergią w wywiadzie.
2. Pacjenci, którzy otrzymali cytotoksyczne leki chemioterapeutyczne lub leki drobnocząsteczkowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką. Uwaga: w przypadku mitomycyny C lub nitrozomoczników wymagane jest 6-tygodniowe wymywanie; w przypadku leków drobnocząsteczkowych i doustnych leków zawierających fluorouracyl wymagany jest okres wymywania wynoszący 2 tygodnie lub 5 T1/2 leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
3. Przeciwnowotworowa terapia hormonalna, radioterapia, embolizacja interwencyjna, radiofrekwencja, terapia protonowa, radioimmunoterapia, immunoterapia lub inne bioterapie w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (jeśli potwierdzono, że 5 T1/2 leku/terapii stosowanej przez pacjenta wynosi < 4 tygodnie, obowiązuje 5 T1/2).
4. Pacjenci, którzy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką otrzymali leczenie przeciwnowotworowe lekiem/lekem farmaceutycznym.
5. Pacjenci, którzy otrzymali inne leki lub terapie będące w badaniach klinicznych, które nie są dostępne na rynku w ciągu 4 tygodni lub 5 T1/2 przed pierwszą dawką.
6. Wcześniejsze leczenie inhibitorami kinazy ogniskowej (FAK).
7. Pacjenci, którzy otrzymywali umiarkowane lub silne inhibitory cytochromu P450(CYP)3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub umiarkowane lub silne induktory CYP3A4 lub CYP3A5, albo umiarkowane do silnego inhibitory P-gp i BCRP lub umiarkowane do silnego Białko do wytłaczania wielu leków i toksyn (MATE)1, MATE2-K, transporter anionów organicznych (OAT) 1, OAT3, polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP) 1B1, OATP1B3, transporter kationów organicznych (OCT) 2, pompa eksportu soli żółciowych (BSEP) inhibitorów w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki i nie można ich przerwać na czas trwania badania. Uwaga: zobacz https://www.fda.gov/drugs/drug- znakowanie interakcji/rozwój-leków i tabela-interakcji-leków-substraty inhibitory i induktory inhibitorów i induktorów enzymu lub transporterów CYP.
8. Pacjenci, którzy przyjmowali lek zobojętniający kwas żołądkowy lub leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką i nie można ich przerwać na czas trwania badania.
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
10. Pacjenci, u których działania niepożądane wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego ocenione zgodnie z CTCAE V5.0 w momencie badania przesiewowego nie powróciły do ​​stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem działań toksycznych, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa, takich jak łysienie, brak tchu , zwiększenie aktywności transferazy γ-glutamylowej (GGT), zwiększenie aktywności ALP, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 i pogorszenie czynności tarczycy ustabilizowane hormonalną terapią zastępczą).
11. Obecność klinicznie objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub opon mózgowo-rdzeniowych lub inne dowody wskazujące, że zmiany przerzutowe w ośrodkowym układzie nerwowym lub oponach mózgowych nie zostały jeszcze kontrolowane podczas badania przesiewowego, co według uznania badacza nie kwalifikuje się do włączenia do badania. Uwaga: Do włączenia można rozważyć pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub opon mózgowo-rdzeniowych, u których nie występują objawy lub są stabilni po leczeniu poprzedzającym pierwszą dawkę.
12. Ciężkie zaburzenia neurologiczne lub psychiczne w wywiadzie, w tym epilepsja, demencja i umiarkowana do ciężkiej depresja.
13. Historia nadużywania narkotyków lub uzależnienia.

14. Klinicznie poważne i niekontrolowane choroby układu krążenia, w tym:

    • Poważne zaburzenia rytmu lub przewodzenia w badaniu przesiewowym, takie jak arytmia komorowa wymagająca interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia itp.
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
    • Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar mózgu lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia ≥ 3. w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
    • Pacjenci, u których w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki występowała zakrzepica tętnic lub żył głębokich lub pacjenci wymagający monitorowania INR lub stosujący leki przeciwzakrzepowe w czasie badania przesiewowego; u pacjentów z chorobami krwotocznymi, aktywnym wrzodem i przebytą perforacją przewodu pokarmowego. Uwaga: Do włączenia można uwzględnić pacjentów z zakrzepicą żył powierzchownych, którzy nie wymagają leczenia; Do włączenia można rozważyć pacjentów, którzy są w stanie odstawić leki przeciwzakrzepowe w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki i w trakcie leczenia.
    • Pacjenci ze średnim QTcF z trzech 12-odprowadzeń EKG podczas badania przesiewowego > 470 ms [Uwaga: QTcF oblicza się według wzoru Fridericia, QTcF= QT/(RR^0,33)].
    • Pacjenci, u których występują jakiekolwiek czynniki ryzyka mogące wydłużać odstęp QTc, takie jak niemożliwa do skorygowania hipokaliemia, dziedziczny zespół długiego QT oraz stosowanie leków wydłużających odstęp QTc (głównie leki przeciwarytmiczne klasy Ia, Ic i III).
    • Pacjenci z niewydolnością serca klasy ≥ II według New York Heart Association (NYHA) w chwili badania przesiewowego.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu przesiewowym.
    • Nadciśnienie (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg), które nie było konsekwentnie kontrolowane za pomocą leków podczas badania przesiewowego.
15. Pacjenci z hiperglikemią, której nie można stabilnie kontrolować za pomocą leków podczas badania przesiewowego.
16. Pacjenci z zatorowością płucną w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki lub śródmiąższowe zapalenie płuc w badaniu przesiewowym.
17. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, przeszczep szpiku kostnego lub przeszczepienie ważnych narządów.
18. Pacjenci, którzy przeszli operację ważnych narządów (inną niż biopsja aspiracyjna) lub doznali poważnego urazu w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, lub pacjenci, którzy nie doszli do siebie po żadnym wyniku chirurgicznym podczas badania przesiewowego, lub u których w trakcie badania zaplanowano poważny zabieg chirurgiczny okres.
19. Pacjenci z niekontrolowanymi chorobami zakaźnymi, wrodzonymi niedoborami odporności, zespołem nabytego niedoboru odporności [dodatni przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab)], kiłą (dodatni przeciwciała przeciwko kile) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B [wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) – kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) ) >500 IU/ml]; zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV i wynik testu ilościowego amplifikacji kwasu rybonukleinowego HCV). Do badania można włączać pacjentów z dobrze kontrolowanymi zakażeniami HIV, HBV i HCV, w przypadku których w ocenie badacza nie występuje znaczące ryzyko dotyczące bezpieczeństwa; zobacz https://www.fda.gov/media/121319/download, aby zapoznać się z definicją dobrej kontroli.
20. Pacjenci z ciężkim, aktywnym zakażeniem, w tym między innymi bakteriemią i ciężkim zapaleniem płuc w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; pacjenci z czynną infekcją wymagającą dożylnego podania antybiotyków w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
21. Pacjenci ze schorzeniami, które w ocenie badacza mogą wpływać na wchłanianie leku, takimi jak dysfagia, przewlekła biegunka lub wcześniejsza resekcja jelita cienkiego.
22. Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak choroby reumatyczne i choroby reumatoidalne.
23. Badacz uważa, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu (np. badany lek nie leży w najlepszym interesie pacjenta, pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, pacjentów słabo przestrzegających zaleceń itp.).