Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a vlivu potravy perorálního INCB000631 na zdravé dospělé účastníky

Kritéria zahrnutí:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný ICF pro studii.
• Ve věku 19 až 55 let včetně v době podpisu ICF.
• Index tělesné hmotnosti mezi 18,0 a 32,0 kg/m2 včetně, při screeningu. Poznámka: Pouze až 25 % účastníků se může přihlásit s indexem tělesné hmotnosti > 30 až ≤ 32,0 kg/m2.
• Žádné klinicky významné nálezy při screeningových hodnoceních (klinických, laboratorních [kromě lipidů] a EKG), jak stanovil zkoušející. Pokud má zkoušející otázky ohledně klinicky významných nálezů, měl by být konzultován lékař.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální tablety.
• Ochota vyhnout se těhotenství nebo otcovství dětí na základě kritérií definovaných protokolem.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza nekontrolovaného nebo nestabilního respiračního, renálního, gastrointestinálního, endokrinního, plicního, hematopoetického, psychiatrického a/nebo neurologického onemocnění během 6 měsíců od screeningu.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. myasthenia gravis).
• Kardiovaskulární, cerebrovaskulární, cerebrální, periferní vaskulární nebo trombotické onemocnění nebo nekontrolovaná hypertenze v anamnéze.
• Vysoký krevní tlak (systolický krevní tlak > 140 mm Hg nebo diastolický krevní tlak > 90 mm Hg při screeningu, potvrzený opakovaným testováním).
• Potvrzený klidový pulz (až 3 měření) < 40 tepů za minutu nebo > 100 tepů za minutu při screeningu vitálních funkcí.
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG před podáním počáteční dávky, která je podle názoru zkoušejícího klinicky významná. Účastníci s intervalem QTcF > 450 milisekund (muži) nebo > 470 milisekund (ženy), intervalem QRS > 120 milisekund nebo intervalem PR > 220 milisekund budou vyloučeni.

V případě, že je hodnota vylučující, jeden EKG se zopakuje dvakrát a průměr ze 3 naměřených hodnot se použije k určení, zda by měl být účastník vyloučen.

• Přítomnost nebo anamnéza malabsorpčního syndromu, který může ovlivnit absorpci léku (např. Crohnova choroba nebo chronická pankreatitida).
• Anamnéza malignity do 5 let od screeningu, s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, duktálního karcinomu in situ nebo karcinomu prostaty Gleason 6.
• Anamnéza jiné malignity do 2 let od screeningu (s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jiné neinvazivní nebo indolentní malignity) nebo rakoviny z který byl účastník bez onemocnění po dobu < 1 roku po léčbě s léčebným záměrem.
• Současné nebo nedávné (do 3 měsíců od screeningu) klinicky významné gastrointestinální onemocnění nebo chirurgický zákrok (včetně cholecystektomie; s výjimkou apendektomie a opravy kýly), které by mohly ovlivnit absorpci studovaného léčiva.
• Hemoglobin, počet bílých krvinek, počet krevních destiček nebo absolutní počet neutrofilů nižší než laboratorní dolní hranice normálu při screeningu nebo při kontrole, potvrzené opakovaným testováním, což je podle názoru zkoušejícího považováno za klinicky významné jako vylučující.
• Jaterní transaminázy (ALT a AST), ALP nebo celkový bilirubin > 1,25 × laboratorně stanovená ULN při screeningu nebo při kontrole, potvrzené opakovaným testováním (kromě účastníků s Gilbertovou chorobou, u kterých musí být celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN ).
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok do 4 týdnů od screeningu.
• Darování krve do krevní banky nebo účast na klinické studii (kromě screeningové návštěvy) do 4 týdnů od screeningu (do 2 týdnů pouze u darování plazmy).
• Krevní transfuze do 4 měsíců od nástupu (den -1).
• Chronické, známé nebo aktuální aktivní infekční onemocnění vyžadující systémovou antibiotickou, antimykotiku nebo antivirovou léčbu (zahrnuje latentní tuberkulózu).
• Pozitivní test na HBV, HCV nebo HIV. Účastníci, jejichž výsledky jsou kompatibilní s předchozí imunizací nebo imunitou způsobenou infekcí HBV, mohou být zahrnuti podle uvážení zkoušejícího.
• Obdrželi živou vakcínu (včetně atenuované) do 3 měsíců od plánovaného zahájení podávání studovaného léku nebo očekávání potřeby takové vakcíny během studie. To zahrnuje sezónní vakcíny proti chřipce.

Poznámka: Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin a tyfus.

• Historie významného užívání alkoholu do 3 měsíců od screeningu, definovaného jako pravidelná konzumace alkoholu > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek u žen (1 jednotka = půl litru piva nebo 25 ml panák 40% lihoviny, 1,5 na 2 jednotky = 125 ml sklenice vína).
• Pozitivní močový nebo dechový test na etanol nebo pozitivní vyšetření moči nebo séra na zneužívání drog, které nelze jinak vysvětlit povolenými souběžnými léky nebo dietou.
• Požití produktů obsahujících kofein nebo xantin (např. káva, čaj, kolové nápoje, energetické nápoje a čokoláda) do 48 hodin před check-inem.
• Konzumace alkoholických nápojů, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy, pomel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitů nebo ovocných šťáv do 48 hodin před nástupem na pobyt.
• Anamnéza užívání tabáku nebo výrobků obsahujících nikotin do 1 měsíce od screeningu.
• Současná léčba nebo léčba během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva s jinou zkoumanou medikací nebo současným zařazením do jiné studie zkoumaného léčiva.
• Současná léčba nebo léčba během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku s induktorem nebo inhibitorem CYP3A4, P-gp nebo BCRP (zakázané léky naleznete v databázi lékových interakcí Certara) .
• Současné užívání zakázaných léků, jak je popsáno v protokolu.
• Anamnéza jakékoli významné alergie na léky (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita), kterou zkoušející považoval za klinicky relevantní.
• Známá přecitlivělost nebo závažná reakce na INCB000631 nebo na kteroukoli pomocnou látku INCB000631 nebo na jakýkoli inhibitor SPPL2a (viz IB).
• Neschopnost podstoupit venepunkci nebo tolerovat žilní vstup (účastník má nedostatečné žíly pro opakovanou venepunkci nebo žilní vstup, jak určí zkoušející nebo pověřená osoba).
• Neschopnost nebo nepravděpodobnost účastníka dodržovat plán dávkování a hodnocení studie podle názoru zkoušejícího nebo zmocněnce.
• Použití léků na předpis (včetně hormonální antikoncepce) do 14 dnů od podání studovaného léku nebo léků/produktů bez předpisu (včetně minerálů a fytoterapeutik/bylin [včetně třezalky tečkované]/přípravků rostlinného původu) do 7 dnů od podání studovaného léku. Příležitostné a standardní dávky acetaminofenu a standardních dávek vitamínů jsou však povoleny. Megadávky vitamínů nebo doplňků nejsou přípustné.
• Těhotné nebo kojící.
• Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii, včetně podávání studovaného léku a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představovat významné riziko pro účastníka; nebo zasahovat do interpretace studijních dat.
• eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 na základě standardního vzorce lokality při screeningu. Poznámka: Hodnocení eGFR lze jednou opakovat, pokud je mimo referenční rozsah.
• Nadměrné cvičení nad rámec aktivit každodenního života (např. triatlon) do 7 dnů před nástupem na pobyt (den -1).
• Anamnéza těžké intolerance laktózy nebo potravinových alergií/nesnášenlivosti složení standardní vysokotučné snídaně, která má být podávána (pouze kohorta G).