Étude visant à évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'effet alimentaire de l'INCB000631 oral auprès de participants adultes en bonne santé

Critères d'intégration :

• Capacité à comprendre et volonté de signer un ICF écrit pour l'étude.
• Agé de 19 à 55 ans inclus au moment de la signature de l’ICF.
• Indice de masse corporelle compris entre 18,0 et 32,0 kg/m2 inclus, au moment du dépistage. Remarque : Seuls jusqu'à 25 % des participants peuvent être inscrits avec un indice de masse corporelle > 30 à ≤ 32,0 kg/m2.
• Aucun résultat cliniquement significatif lors des évaluations de dépistage (cliniques, de laboratoire [sauf lipides] et ECG) tel que déterminé par l'investigateur. Si l’investigateur a des questions sur des résultats cliniquement significatifs, il doit consulter le moniteur médical.
• Capacité à avaler et à conserver des comprimés oraux.
• Volonté d'éviter une grossesse ou d'avoir des enfants sur la base des critères définis par le protocole.

Critères d'exclusion :

• Antécédents de maladie respiratoire, rénale, gastro-intestinale, endocrinienne, pulmonaire, hématopoïétique, psychiatrique et/ou neurologique incontrôlée ou instable dans les 6 mois suivant le dépistage.
• Antécédents d'une maladie auto-immune (par exemple, myasthénie grave).
• Antécédents de maladie cardiovasculaire, cérébrovasculaire, cérébrale, vasculaire périphérique ou thrombotique ou d'hypertension incontrôlée.
• Hypertension artérielle (pression artérielle systolique > 140 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 90 mm Hg au moment du dépistage, confirmée par des tests répétés).
• Pouls au repos confirmé (jusqu'à 3 mesures) < 40 bpm ou > 100 bpm lors du dépistage des signes vitaux.
• Antécédents ou présence d'un ECG anormal avant l'administration de la dose initiale qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. Les participants avec un intervalle QTcF > 450 millisecondes (hommes) ou > 470 millisecondes (femmes), un intervalle QRS > 120 millisecondes ou un intervalle PR > 220 millisecondes seront exclus.

Dans le cas où une valeur est exclusive, un seul ECG sera répété deux fois et une moyenne des 3 lectures sera utilisée pour déterminer si un participant doit être exclu.

• Présence ou antécédents d'un syndrome de malabsorption pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, maladie de Crohn ou pancréatite chronique).
• Antécédents de tumeur maligne dans les 5 ans suivant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde guéri de la peau, du carcinome canalaire in situ ou du cancer de la prostate Gleason 6.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 2 ans suivant le dépistage (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau guéri, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un néoplasme intraépithélial de la prostate, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'une autre tumeur maligne non invasive ou indolente) ou de cancers dus à lequel le participant est indemne de maladie depuis <1 an après un traitement à visée curative.
• Maladie ou intervention chirurgicale gastro-intestinale cliniquement significative actuelle ou récente (dans les 3 mois suivant le dépistage) (y compris la cholécystectomie ; à l'exclusion de l'appendicectomie et de la réparation d'une hernie) qui pourrait affecter l'absorption du médicament à l'étude.
• Hémoglobine, numération leucocytaire, numération plaquettaire ou nombre absolu de neutrophiles inférieur à la limite inférieure de la normale en laboratoire lors du dépistage ou à l'enregistrement, confirmé par des tests répétés, qui est considéré comme cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur comme étant exclusif.
• Transaminases hépatiques (ALT et AST), ALP ou bilirubine totale > 1,25 × la LSN définie en laboratoire au moment du dépistage ou à l'enregistrement, confirmées par des tests répétés (sauf les participants atteints de la maladie de Gilbert, pour lesquels la bilirubine totale doit être ≤ 2,0 × LSN ).
• Toute intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le dépistage.
• Don de sang à une banque de sang ou participation à une étude clinique (sauf visite de dépistage) dans les 4 semaines suivant le dépistage (dans les 2 semaines pour le don de plasma uniquement).
• Transfusion sanguine dans les 4 mois suivant l'enregistrement (Jour -1).
• Maladie infectieuse chronique, connue ou active actuelle nécessitant un traitement systémique antibiotique, antifongique ou antiviral (y compris la tuberculose latente).
• Test positif pour le VHB, le VHC ou le VIH. Les participants dont les résultats sont compatibles avec une vaccination antérieure ou une immunité due à une infection par le VHB peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur.
• A reçu un vaccin vivant (y compris atténué) dans les 3 mois suivant le début prévu du médicament à l'étude ou l'anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant l'étude. Cela inclut les vaccins contre la grippe saisonnière.

Remarque : Des exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin et typhoïde.

• Antécédents de consommation importante d'alcool dans les 3 mois suivant le dépistage, définis comme une consommation régulière d'alcool > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités pour les femmes (1 unité = une demi-pinte de bière ou un shot de 25 ml d'alcool à 40 %, 1,5 à 2 unités = 125 mL de vin).
• Test d'urine ou d'haleine positif pour l'éthanol ou test d'urine ou de sérum positif pour les drogues abusives qui ne sont pas autrement expliquées par des médicaments ou un régime concomitants autorisés.
• Ingestion de produits contenant de la caféine ou de la xanthine (par exemple, café, thé, boissons au cola, boissons énergisantes et chocolat) dans les 48 heures précédant l'enregistrement.
• Consommation de boissons alcoolisées, d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse, de pomelos, d'agrumes exotiques, de pamplemousses hybrides ou de jus de fruits dans les 48 heures précédant l'enregistrement.
• Antécédents de consommation de tabac ou de produits contenant de la nicotine dans le mois suivant le dépistage.
• Traitement actuel ou traitement dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude avec un autre médicament expérimental ou l'inscription en cours à une autre étude sur un médicament expérimental.
• Traitement actuel ou traitement dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude avec un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp ou de la BCRP (se référer à la base de données d'interactions médicamenteuses Certara pour les médicaments interdits). .
• Utilisation actuelle de médicaments interdits comme décrit dans le protocole.
• Antécédents de toute allergie médicamenteuse importante (telle que l'anaphylaxie ou l'hépatotoxicité) jugée cliniquement pertinente par l'investigateur.
• Hypersensibilité connue ou réaction sévère à INCB000631 ou à tout excipient d'INCB000631 ou à tout inhibiteur de SPPL2a (se référer à l'IB).
• Incapacité de subir une ponction veineuse ou de tolérer un accès veineux (le participant a des veines inadéquates pour une ponction veineuse répétée ou un accès veineux tel que déterminé par l'investigateur ou la personne désignée).
• Incapacité ou improbabilité du participant à se conformer au schéma posologique et aux évaluations de l'étude, de l'avis de l'investigateur ou de la personne désignée.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance (y compris les contraceptifs hormonaux) dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ou de médicaments/produits en vente libre (y compris les minéraux et les produits phytothérapeutiques/à base de plantes [y compris le millepertuis]/préparations dérivées de plantes) dans les 7 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Cependant, l'acétaminophène et les vitamines à dose standard sont autorisés occasionnellement et à dose standard. Les vitamines ou suppléments à mégadoses ne sont pas autorisés.
• Enceinte ou allaitante.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la pleine participation à l'étude, y compris l'administration du médicament à l'étude et la participation aux visites d'étude requises ; présentent un risque important pour le participant ; ou interférer avec l'interprétation des données de l'étude.
• DFGe < 90 mL/min/1,73 m2 selon la formule standard du site lors de la sélection. Remarque : L'évaluation du DFGe peut être répétée une fois si elle se situe en dehors de la plage de référence.
• Exercice excessif au-delà des activités de la vie quotidienne (par exemple, triathlon) dans les 7 jours précédant l'enregistrement (Jour -1).
• Antécédents d'intolérance sévère au lactose ou d'allergies alimentaires/intolérance à la composition du petit-déjeuner standard riche en graisses à servir (cohorte G uniquement).