Estudo para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e efeito alimentar do INCB000631 oral para participantes adultos saudáveis

Critérios de inclusão:

• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um TCLE por escrito para o estudo.
• Idade entre 19 e 55 anos, inclusive, no momento da assinatura do TCLE.
• Índice de massa corporal entre 18,0 e 32,0 kg/m2, inclusive, na triagem. Nota: Apenas poderão estar inscritos até 25% dos participantes com índice de massa corporal > 30 a ≤ 32,0 kg/m2.
• Não há achados clinicamente significativos nas avaliações de triagem (clínicas, laboratoriais [exceto lipídios] e ECG), conforme determinado pelo investigador. Se o investigador tiver dúvidas sobre achados clinicamente significativos, o monitor médico deverá ser consultado.
• Capacidade de engolir e reter comprimidos orais.
• Disposição para evitar gravidez ou ter filhos com base nos critérios definidos pelo protocolo.

Critérios de exclusão:

• História de doença respiratória, renal, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, hematopoiética, psiquiátrica e/ou neurológica não controlada ou instável dentro de 6 meses após a triagem.
• História de uma doença autoimune (por exemplo, miastenia gravis).
• História de doença cardiovascular, cerebrovascular, cerebral, vascular periférica ou trombótica ou hipertensão não controlada.
• Pressão arterial elevada (pressão arterial sistólica > 140 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 90 mm Hg na triagem, confirmada por testes repetidos).
• Pulso de repouso confirmado (até 3 medições) < 40 bpm ou > 100 bpm na triagem de sinais vitais.
• História ou presença de ECG anormal antes da administração da dose inicial que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo. Serão excluídos os participantes com intervalo QTcF > 450 milissegundos (homens) ou > 470 milissegundos (mulheres), intervalo QRS > 120 milissegundos ou intervalo PR > 220 milissegundos.

Caso um valor seja excludente, um único ECG será repetido duas vezes, e uma média das 3 leituras será usada para determinar se um participante deve ser excluído.

• Presença ou história de síndrome de má absorção que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, doença de Crohn ou pancreatite crônica).
• História de malignidade dentro de 5 anos após o rastreamento, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular curado da pele, carcinoma ductal in situ ou câncer de próstata Gleason 6.
• História de outras doenças malignas dentro de 2 anos após o rastreamento (com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular curado da pele, câncer superficial de bexiga, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente) ou cânceres de qual o participante está livre da doença há < 1 ano após o tratamento com intenção curativa.
• Doença ou cirurgia gastrointestinal clinicamente significativa atual ou recente (dentro de 3 meses da triagem) (incluindo colecistectomia; excluindo apendicectomia e correção de hérnia) que pode afetar a absorção do medicamento em estudo.
• Hemoglobina, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos inferior ao limite inferior laboratorial normal na triagem ou no check-in, confirmado por testes repetidos, que é considerado clinicamente significativo na opinião do investigador como excludente.
• Transaminases hepáticas (ALT e AST), ALP ou bilirrubina total > 1,25 × o LSN definido em laboratório na triagem ou no check-in, confirmado por testes repetidos (exceto participantes com doença de Gilbert, para os quais a bilirrubina total deve ser ≤ 2,0 × LSN ).
• Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a triagem.
• Doação de sangue a um banco de sangue ou participação num estudo clínico (exceto uma visita de rastreio) no prazo de 4 semanas após o rastreio (no prazo de 2 semanas apenas para doação de plasma).
• Transfusão de sangue dentro de 4 meses do check-in (Dia -1).
• Doença infecciosa crônica, conhecida ou ativa atual que requer tratamento sistêmico com antibióticos, antifúngicos ou antivirais (inclui tuberculose latente).
• Teste positivo para HBV, HCV ou HIV. Os participantes cujos resultados sejam compatíveis com imunização prévia ou imunidade devido à infecção pelo HBV podem ser incluídos a critério do investigador.
• Recebeu uma vacina viva (incluindo atenuada) dentro de 3 meses após o início planejado do medicamento do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo. Isto inclui vacinas contra a gripe sazonal.

Nota: Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin e febre tifóide.

• História de uso significativo de álcool dentro de 3 meses após a triagem, definido como consumo regular de álcool > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades para mulheres (1 unidade = meio litro de cerveja ou uma dose de 25 mL de destilado 40%, 1,5 para 2 unidades = taça de vinho de 125 mL).
• Teste de urina ou respiração positivo para etanol ou exame de urina ou soro positivo para drogas de abuso que não são explicados de outra forma por medicamentos concomitantes permitidos ou dieta.
• Ingestão de produtos que contenham cafeína ou xantina (por exemplo, café, chá, refrigerantes à base de cola, bebidas energéticas e chocolate) nas 48 horas anteriores ao check-in.
• Consumo de bebidas alcoólicas, laranjas Sevilha, toranja ou suco de toranja, pomelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toranja ou sucos de frutas até 48 horas antes do check-in.
• História de uso de tabaco ou produtos contendo nicotina dentro de 1 mês após a triagem.
• Tratamento atual ou tratamento dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo com outro medicamento experimental ou inscrição atual em outro estudo de medicamento experimental.
• Tratamento atual ou tratamento dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo com um indutor ou inibidor do CYP3A4, P-gp ou BCRP (consulte o banco de dados de interações medicamentosas Certara para medicamentos proibidos) .
• Uso atual de medicamentos proibidos conforme descrito no protocolo.
• História de qualquer alergia medicamentosa significativa (como anafilaxia ou hepatotoxicidade) considerada clinicamente relevante pelo investigador.
• Hipersensibilidade conhecida ou reação grave ao INCB000631 ou a qualquer excipiente do INCB000631 ou a qualquer inibidor de SPPL2a (consulte o IB).
• Incapacidade de se submeter à punção venosa ou tolerar o acesso venoso (o participante tem veias inadequadas para repetir a punção venosa ou acesso venoso conforme determinado pelo investigador ou pessoa designada).
• Incapacidade ou improbabilidade do participante em cumprir o esquema de dose e as avaliações do estudo, na opinião do investigador ou pessoa designada.
• Uso de medicamentos prescritos (incluindo contraceptivos hormonais) dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo ou medicamentos/produtos sem receita médica (incluindo minerais e fitoterápicos/ervas [incluindo erva de São João]/preparações derivadas de plantas) dentro de 7 dias após a administração do medicamento em estudo. No entanto, acetaminofeno em dose padrão e ocasional e vitaminas em dose padrão são permitidos. Megadoses de vitaminas ou suplementos não são permitidas.
• Grávida ou amamentando.
• Qualquer condição que possa, no julgamento do investigador, interferir na participação total no estudo, incluindo a administração do medicamento do estudo e o comparecimento às visitas de estudo exigidas; representam um risco significativo para o participante; ou interferir na interpretação dos dados do estudo.
• TFGe < 90 mL/min/1,73 m2 com base na fórmula padrão do local na triagem. Nota: A avaliação da TFGe pode ser repetida uma vez se estiver fora do intervalo de referência.
• Exercício excessivo além das atividades da vida diária (por exemplo, triatlo) nos 7 dias anteriores ao check-in (Dia -1).
• História de intolerância grave à lactose ou alergias/intolerância alimentar à composição do café da manhã padrão rico em gordura a ser servido (somente Coorte G).