Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinamia y efecto alimentario del INCB000631 oral en participantes adultos sanos

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un ICF escrito para el estudio.
• Tener entre 19 y 55 años, inclusive, en el momento de la suscripción del CIF.
• Índice de masa corporal entre 18,0 y 32,0 kg/m2, inclusive, en el momento del cribado. Nota: Sólo se podrá inscribir hasta un 25% de los participantes con un índice de masa corporal > 30 a ≤ 32,0 kg/m2.
• No hay hallazgos clínicamente significativos en las evaluaciones de detección (clínicas, de laboratorio [excepto lípidos] y ECG) según lo determine el investigador. Si el investigador tiene preguntas sobre hallazgos clínicamente significativos, se debe consultar al monitor médico.
• Capacidad para tragar y retener comprimidos orales.
• Voluntad de evitar el embarazo o tener hijos según los criterios definidos en el protocolo.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de enfermedad respiratoria, renal, gastrointestinal, endocrina, pulmonar, hematopoyética, psiquiátrica y/o neurológica no controlada o inestable dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación.
• Historia de una enfermedad autoinmune (p. ej., miastenia gravis).
• Historia de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular, cerebral, vascular periférica o trombótica o hipertensión no controlada.
• Presión arterial alta (presión arterial sistólica > 140 mm Hg o presión arterial diastólica > 90 mm Hg en el momento de la selección, confirmada mediante pruebas repetidas).
• Pulso en reposo confirmado (hasta 3 mediciones) < 40 lpm o > 100 lpm en la detección de signos vitales.
• Antecedentes o presencia de un ECG anormal antes de la administración de la dosis inicial que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativo. Se excluirán los participantes con un intervalo QTcF> 450 milisegundos (hombres) o> 470 milisegundos (mujeres), intervalo QRS> 120 milisegundos o intervalo PR> 220 milisegundos.

En caso de que un valor sea excluyente, se repetirá un solo ECG dos veces y se utilizará un promedio de las 3 lecturas para determinar si un participante debe ser excluido.

• Presencia o antecedentes de un síndrome de malabsorción que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., enfermedad de Crohn o pancreatitis crónica).
• Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años posteriores a la detección, con la excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado, carcinoma ductal in situ o cáncer de próstata Gleason 6.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 2 años posteriores a la detección (con la excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otras neoplasias malignas no invasivas o indolentes) o cánceres de en el que el participante ha estado libre de enfermedad durante <1 año después del tratamiento con intención curativa.
• Enfermedad o cirugía gastrointestinal clínicamente significativa actual o reciente (dentro de los 3 meses posteriores a la selección) (incluida la colecistectomía; excluida la apendicectomía y la reparación de hernia) que podría afectar la absorción del fármaco del estudio.
• Hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos inferior al límite inferior normal de laboratorio en el momento de la selección o en el registro, confirmado mediante pruebas repetidas, que se considera clínicamente significativo en opinión del investigador como excluyente.
• Transaminasas hepáticas (ALT y AST), ALP o bilirrubina total > 1,25 × el LSN definido por el laboratorio en el momento de la selección o en el registro, confirmado mediante pruebas repetidas (excepto los participantes con enfermedad de Gilbert, para quienes la bilirrubina total debe ser ≤ 2,0 × LSN ).
• Cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la evaluación.
• Donación de sangre a un banco de sangre o participación en un estudio clínico (excepto una visita de selección) dentro de las 4 semanas posteriores a la selección (dentro de las 2 semanas para la donación de plasma únicamente).
• Transfusión de sangre dentro de los 4 meses posteriores al check-in (Día -1).
• Enfermedad infecciosa crónica, conocida o activa actual que requiere tratamiento sistémico con antibióticos, antifúngicos o antivirales (incluye tuberculosis latente).
• Prueba positiva para VHB, VHC o VIH. Los participantes cuyos resultados sean compatibles con la inmunización previa o la inmunidad debida a la infección por el VHB pueden incluirse a discreción del investigador.
• Recibió una vacuna viva (incluida la atenuada) dentro de los 3 meses posteriores al inicio planificado del fármaco del estudio o la anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio. Esto incluye las vacunas contra la influenza estacional.

Nota: Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin y tifoidea.

• Historial de consumo significativo de alcohol dentro de los 3 meses posteriores a la evaluación, definido como consumo regular de alcohol > 21 unidades por semana para hombres y > 14 unidades para mujeres (1 unidad = media pinta de cerveza o un trago de 25 ml de alcohol al 40%, 1,5 a 2 unidades = 125 mL copa de vino).
• Prueba de orina o aliento positiva para etanol o prueba de orina o suero positiva para drogas de abuso que no se explican de otro modo por los medicamentos o la dieta concomitantes permitidos.
• Ingestión de productos que contienen cafeína o xantina (p. ej., café, té, bebidas de cola, bebidas energéticas y chocolate) dentro de las 48 horas anteriores al check-in.
• Consumo de bebidas alcohólicas, naranjas de Sevilla, pomelo o jugo de pomelo, pomelos, cítricos exóticos, híbridos de pomelo o jugos de frutas dentro de las 48 horas previas al check-in.
• Historial de uso de tabaco o productos que contienen nicotina dentro del mes posterior a la evaluación.
• Tratamiento actual o tratamiento dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio con otro medicamento en investigación o la inscripción actual en otro estudio de fármaco en investigación.
• Tratamiento actual o tratamiento dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio con un inductor o inhibidor de CYP3A4, P-gp o BCRP (consulte la Base de datos de interacción de medicamentos de Certara para conocer los medicamentos prohibidos) .
• Uso actual de medicamentos prohibidos según lo descrito en el protocolo.
• Antecedentes de cualquier alergia significativa a un fármaco (como anafilaxia o hepatotoxicidad) que el investigador considere clínicamente relevante.
• Hipersensibilidad conocida o reacción grave a INCB000631 o cualquier excipiente de INCB000631 o cualquier inhibidor de SPPL2a (consulte el IB).
• Incapacidad para someterse a una venopunción o tolerar el acceso venoso (el participante tiene venas inadecuadas para repetir la venopunción o el acceso venoso según lo determine el investigador o su designado).
• Incapacidad o improbabilidad del participante para cumplir con el calendario de dosis y las evaluaciones del estudio, en opinión del investigador o su designado.
• Uso de medicamentos recetados (incluidos anticonceptivos hormonales) dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio o medicamentos/productos de venta libre (incluidos minerales y fitoterapéuticos/herbolarios [incluida la hierba de San Juan]/preparaciones derivadas de plantas) dentro de los 7 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Sin embargo, se permiten acetaminofén y vitaminas en dosis estándar y ocasionales. No se permiten megadosis de vitaminas o suplementos.
• Embarazada o amamantando.
• Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la participación total en el estudio, incluida la administración del fármaco del estudio y la asistencia a las visitas requeridas del estudio; suponer un riesgo significativo para el participante; o interferir con la interpretación de los datos del estudio.
• TFGe < 90 ml/min/1,73 m2 según la fórmula estándar del sitio en el momento de la selección. Nota: La evaluación de la TFGe puede repetirse una vez si está fuera del rango de referencia.
• Ejercicio excesivo más allá de las actividades de la vida diaria (p. ej., triatlón) dentro de los 7 días anteriores al check-in (Día -1).
• Historial de intolerancia grave a la lactosa o alergias alimentarias/intolerancia a la composición del desayuno estándar rico en grasas que se servirá (solo cohorte G).