Klinická studie, jejímž cílem je vyhodnotit bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a farmakodynamiku jednorázového podání ZE50-0134 v 5 dávkách u zdravých dobrovolníků

Kritéria zahrnutí:

1. Před provedením jakýchkoli činností souvisejících se studií musí dát písemný informovaný souhlas a musí být schopen porozumět úplné povaze a účelu hodnocení, včetně možných rizik a nepříznivých účinků.
2. Dospělí muži a ženy ve věku 18 až 55 let (včetně) při screeningu.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 32,0 kg/m2, s tělesnou hmotností (zaokrouhleno na 1 desetinné místo) ≥ 50,0 kg (muži) nebo 45,0 kg (ženy) při screeningu.

4. Lékařsky zdravý bez klinicky významných abnormalit (podle názoru zkoušejícího) při screeningové návštěvě a před podáním dávky v časových bodech uvedených v Harmonogramu hodnocení, včetně:

   1. Fyzikální vyšetření bez klinicky významných nálezů.
   2. Systolický krevní tlak v rozmezí 90 mm Hg až 160 mm Hg; diastolický krevní tlak v rozmezí 40 mm Hg až 95 mm Hg.
   3. Srdeční frekvence (HR) v rozmezí 40 až 100 tepů za minutu po 5 minutách v poloze na zádech nebo v pololeže
   4. Tělesná teplota (bubínková nebo orální) v rozmezí 35,5 °C až 37,7 °C (včetně).
   5. Žádné klinicky významné nálezy v chemii séra, hematologii, koagulaci a analýze moči, jak posoudil zkoušející, včetně následujících specifických nálezů:

   i. Počet hemoglobinu a krevních destiček v normálním rozmezí (podle místních laboratorních standardních rozmezí), počet bílých krvinek (> 3,0 x 109/l), počet lymfocytů (> 1,0 x 109/l) a počet neutrofilů (> 1,5 x 109/l) ii . AST, ALT a celkový bilirubin < 1,5 x ULN (poznámka: pro účastníky s Gilbertovým syndromem se za ULN považuje 2,9 mg/ml).

   iii. Další zařazovací kritérium pro kohortu hodnotící účinek pouze inhibice CYP3A4: ALT, AST, ALP a gama-glutamyltransferáza (GGT) musí být normální (v referenčním rozmezí).

   F. Triplikujte 12svodové EKG (pořízené poté, co byl dobrovolník alespoň 10 minut vleže na zádech/v pololeže) s průměrným QTcF ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy a bez klinicky významných abnormalit.

5. Dobrovolnice musí:

   1. Být neplodný, tj. chirurgicky sterilizovaný (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie alespoň 6 týdnů před screeningem) nebo postmenopauzální (kde je postmenopauza definována jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny a folikuly stimulující hormon (FSH) ) hladina >40 IU/l při screeningové návštěvě), popř
   2. Pokud jste v plodném věku, musí souhlasit s nedarováním vajíček, nepokoušet se otěhotnět a v případě pohlavního styku s mužským partnerem musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce od podpisu formuláře souhlasu po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávka studovaného léku.
6. Mužští dobrovolníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma, a pokud se zapojí do pohlavního styku s partnerkou, která by mohla otěhotnět, musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od podpisu formuláře souhlasu až do doby alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. .
7. Mít vhodný žilní přístup pro odběr krve.
8. Buďte ochotni a schopni vyhovět všem hodnocením studie a dodržovat harmonogram a omezení protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo přítomnost významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického nebo neurologického onemocnění, včetně jakéhokoli akutního onemocnění nebo velkého chirurgického zákroku během posledních 3 měsíců, které PI určilo jako klinicky významné. Poznámka: Účastníci s anamnézou plně vyléčeného dětského astmatu jsou povoleni.
2. Akutní infekce během 4 týdnů před dnem -1 (nominální kohorty 1-10) nebo dnem -4 (nominální kohorta 11) nebo současná infekce, která vyžaduje systémově absorbovaná antibiotika, antimykotika, antiparazitika nebo antivirotika.
3. Přítomnost nebo historie jakékoli abnormality nebo onemocnění, včetně gastrointestinálního chirurgického zákroku, které podle názoru PI mohou ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo eliminaci studovaného léku. Poznámka: Účastníci s Gilbertovým syndromem mohou být povoleni podle uvážení PI (nebo delegáta). Účastníci s anamnézou cholecystektomie mohou být povoleni podle uvážení PI (nebo delegáta).
4. Jakákoli anamnéza maligního onemocnění za posledních 5 let (s výjimkou chirurgicky resekovaného kožního spinocelulárního nebo bazaliomu)
5. Jakýkoli laboratorní výsledek screeningu mimo normální laboratorní referenční rozmezí (jak bylo potvrzeno opakovaným testováním) a považované PI za klinicky významné.
6. Přítomnost klinicky relevantní imunosuprese způsobená stavy imunodeficience, jako je běžná variabilní hypogamaglobulinémie, ale bez omezení na ně.
7. Použití nebo plány na použití systémových imunosupresiv (např. kortikosteroidy jakoukoli cestou, metotrexát, azathioprin, cyklosporin) nebo imunomodulačních léků (např. interferon) během studie nebo během 5 poločasů jednotlivých látek nebo do 28 dnů (podle toho, co je delší) ) před prvním podáním studovaného léku.
8. Použití nebo plány na použití látek (např. grapefruit a grapefruitové produkty), které mají klinicky významnou interakci s CYP3A4 nebo použití jakýchkoli léků, které by mohly mít významný dopad na funkci orgánů (např. barbituráty, omeprazol, cimetidin) během studie nebo během 5 poločasů jednotlivého činidla nebo během 28 dnů (podle toho, co je delší) před prvním podáním studovaného léku. Poznámka: časový rámec = 3 dny pro grapefruity a grapefruitové produkty nebo jiné potraviny/nápoje (např. pomelo), který může mít klinicky významnou interakci s CYP3A4.
9. Anamnéza rizikových faktorů pro torsade de pointes (včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé srdeční smrti) nebo klinicky významné arytmie.
10. Účastník plánuje operaci mezi screeningem a návštěvou EoS.
11. Pozitivní výsledky testů na aktivní virus lidské imunodeficience (HIV-1 nebo HIV-2), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo tuberkulózu (TB) při screeningové návštěvě.
12. Anamnéza latentní nebo aktivní infekce TBC nebo známky nebo příznaky naznačující aktivní infekci TBC na základě anamnézy a/nebo fyzického vyšetření.
13. Odhadovaná clearance kreatininu < 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
14. Anamnéza jakéhokoli zneužívání drog nebo alkoholu v posledních 2 letech definovaná jako > 21 jednotek alkoholu týdně u mužů a > 14 jednotek alkoholu týdně u žen. Kde 1 jednotka = 360 ml piva, 150 ml vína nebo 30 ml lihovin.
15. Anamnéza konzumace alkoholu během 4 dnů před podáním dávky.
16. Pozitivní výsledky zneužívání návykových látek nebo výsledků dechového testu na alkohol při screeningové návštěvě, den -4 před podáním itrakonazolu (pouze jmenovitá kohorta 11) nebo při kontrole (den -1).
17. Dobrovolník vykouří více než 5 cigaret nebo ekvivalent za týden a/nebo dobrovolník není ochoten zdržet se kouření (včetně užívání všech tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin a pomůcek na odvykání kouření, jako jsou žvýkačky nebo náplasti) po dobu 72 hodin před dnem -4 (pouze nominální kohorta 11) nebo check-in v den -1 a po celou dobu zadržení v místě studie.
18. Užívání jakýchkoli léků na předpis během 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů léku (podle toho, co je delší) před prvním podáním studovaného léku, včetně použití jakýchkoli volně prodejných léků (včetně rostlinných produktů, doplňků výživy, diety pomůcky, vitamínové doplňky, minerály a hormonální doplňky) během 7 dnů nebo alespoň 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před prvním podáním studovaného léčiva, s výjimkou perorální antikoncepce a příležitostné užívání paracetamolu (dávky 500 mg až každých 6 hodin nebo maximálně 2 g denně po dobu ne delší než 3 po sobě jdoucí dny v jednom týdnu).
19. Prokázané klinicky významné (vyžadovaný zásah, např. návštěva pohotovosti, podání epinefrinu) alergické reakce (např. reakce na jídlo, léky nebo atopické reakce, astmatické epizody), které by podle názoru výzkumníka narušovaly schopnost dobrovolníka účastnit se soud.
20. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku.
21. Použití jakékoli inaktivované vakcinace během 14 dnů nebo jakékoli živé vakcinace během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku.
22. U žen ve fertilním věku pozitivní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě nebo pozitivní těhotenský test v moči (s potvrzujícím těhotenským testem v séru) v den -4 před podáním itrakonazolu (pouze nominální kohorta 11) nebo při kontrole (den -1).
23. Ženy, které kojí nebo plánují kojit kdykoli během studie.
24. Darování krve nebo plazmy během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo ztráta plné krve více než 500 ml během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo přijetí krevní transfuze během 1 roku od prvního podání studovaného léku.
25. Obdržení hodnoceného léku v jiném klinickém hodnocení do 30 dnů nebo 5 poločasů testovaného činidla (podle toho, co je delší) před prvním podáním hodnoceného léku.
26. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, které by podle názoru zkoušejících způsobily, že by dobrovolník nebyl pro tuto studii vhodný, včetně neschopnosti plně spolupracovat s požadavky protokolu studie nebo pravděpodobnosti nesouladu s jakýmikoli požadavky studie.

27. Jakákoli dlouhodobá infekce COVID v anamnéze (definovaná pokračováním nebo rozvojem nových příznaků 3 měsíce po počáteční infekci SARS-CoV-2, přičemž tyto příznaky trvají alespoň 2 měsíce bez dalšího vysvětlení).

    Další vylučovací kritéria pro kohortu hodnotící účinek pouze inhibice CYP3A4:

28. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významné přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na itrakonazol nebo jiné azolové sloučeniny nebo jiné neaktivní složky.
29. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného onemocnění jater.
30. Kreatininkináza > 1,5 x ULN při screeningu nebo v den -1.