Klinisch onderzoek gericht op het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van een enkele toediening van ZE50-0134 in 5 dosisniveaus bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voordat er studiegerelateerde activiteiten worden uitgevoerd en moet de volledige aard en het doel van het onderzoek kunnen begrijpen, inclusief mogelijke risico's en nadelige effecten.
2. Volwassen mannen en vrouwen, 18 tot en met 55 jaar oud bij screening.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,0 en ≤ 32,0 kg/m2, met een lichaamsgewicht (tot 1 decimaal) ≥ 50,0 kg (mannen) of 45,0 kg (vrouwen) bij screening.

4. Medisch gezond zonder klinisch significante afwijkingen (naar de mening van de onderzoeker) tijdens het screeningsbezoek en voorafgaand aan de toediening op de tijdstippen aangegeven in het beoordelingsschema, waaronder:

   1. Lichamelijk onderzoek zonder klinisch significante bevindingen.
   2. Systolische bloeddruk in het bereik van 90 mm Hg tot 160 mm Hg; diastolische bloeddruk in het bereik van 40 mm Hg tot 95 mm Hg.
   3. Hartslag (HR) in het bereik van 40 tot 100 slagen per minuut na 5 minuten in rugligging of semi-rugligging
   4. Lichaamstemperatuur (tympanisch of oraal) in het bereik van 35,5°C tot 37,7°C (inclusief).
   5. Geen klinisch significante bevindingen in serumchemie-, hematologie-, coagulatie- en urineanalysetests zoals beoordeeld door de onderzoeker, waaronder de volgende specifieke bevindingen:

   i. Aantal hemoglobine en bloedplaatjes binnen normaal bereik (volgens de standaardwaarden van lokaal laboratorium), aantal witte bloedcellen (> 3,0 x 109/l), aantal lymfocyten (> 1,0 x 109/l) en aantal neutrofielen (> 1,5 x 109/l) ii . AST, ALT en totaal bilirubine < 1,5 x ULN (let op: voor deelnemers met het Gilbert-syndroom wordt aangenomen dat de ULN 2,9 mg/ml is).

   iii. Aanvullend inclusiecriterium voor cohortevaluatie van uitsluitend het effect van CYP3A4-remming: ALT, AST, ALP en gamma-glutamyltransferase (GGT) moeten normaal zijn (binnen het referentiebereik).

   F. Drievoudig ECG met 12 afleidingen (genomen nadat de vrijwilliger ten minste 10 minuten op de rug/semi-rugligging heeft gelegen) met een gemiddelde QTcF ≤ 450 msec voor mannen en ≤ 470 msec voor vrouwen en geen klinisch significante afwijkingen.

5. Vrouwelijke vrijwilligers moeten:

   1. Niet vruchtbaar zijn, d.w.z. chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie minstens 6 weken vóór screening) of postmenopauzaal (waarbij postmenopauzaal wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak, en een follikelstimulerend hormoon (FSH). ) niveau >40 IE/l tijdens het screeningsbezoek), of
   2. Als u zwanger kunt worden, moet u ermee instemmen geen eicellen te doneren, niet te proberen zwanger te worden en, als u geslachtsgemeenschap heeft met een mannelijke partner, akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode vanaf de ondertekening van het toestemmingsformulier tot ten minste 30 dagen daarna. de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Mannelijke vrijwilligers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren en, als ze geslachtsgemeenschap hebben met een vrouwelijke partner die zwanger zou kunnen worden, moeten ze akkoord gaan met het gebruik van een acceptabele anticonceptiemethode vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .
7. Zorg voor een geschikte veneuze toegang voor bloedafname.
8. Wees bereid en in staat om te voldoen aan alle onderzoeksbeoordelingen en houd u aan het protocolschema en de beperkingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante cardiovasculaire, long-, lever-, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische of neurologische ziekten, inclusief elke acute ziekte of grote operatie in de afgelopen 3 maanden, waarvan de PI heeft vastgesteld dat deze klinisch significant is. Let op: deelnemers met een voorgeschiedenis van volledig opgelost kinderastma zijn toegestaan.
2. Acute infecties binnen 4 weken voorafgaand aan Dag -1 (nominale Cohorten 1-10) of Dag -4 (nominale Cohort 11), of huidige infectie waarvoor systemisch geabsorbeerde antibiotica, antischimmel-, antiparasitaire of antivirale medicijnen nodig zijn.
3. Aanwezigheid of geschiedenis van enige afwijking of ziekte, inclusief gastro-intestinale chirurgie, die naar de mening van de PI de absorptie, distributie, metabolisme of eliminatie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden. Let op: deelnemers met het Gilbert-syndroom kunnen worden toegelaten, ter beoordeling van de PI (of afgevaardigde). Deelnemers met een voorgeschiedenis van cholecystectomie kunnen naar goeddunken van de PI (of afgevaardigde) worden toegelaten.
4. Elke voorgeschiedenis van kwaadaardige ziekte in de afgelopen 5 jaar (exclusief operatief verwijderd plaveiselcelcarcinoom van de huid of basaalcelcarcinoom)
5. Elk screeningslaboratoriumresultaat buiten het normale laboratoriumreferentiebereik (zoals bevestigd bij herhaald testen) en dat door de PI klinisch significant wordt geacht.
6. Aanwezigheid van klinisch relevante immunosuppressie als gevolg van, maar niet beperkt tot, immunodeficiëntieaandoeningen zoals algemene variabele hypogammaglobulinemie.
7. Gebruik van of van plan om systemische immunosuppressiva (bijv. corticosteroïden via welke route dan ook, methotrexaat, azathioprine, cyclosporine) of immunomodulerende medicijnen (bijv. interferon) te gebruiken tijdens het onderzoek of binnen 5 halfwaardetijden van een afzonderlijk middel of binnen 28 dagen (welke van de twee langer is) ) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Gebruik of plannen om middelen te gebruiken (bijv. grapefruit en grapefruitproducten) die een klinisch significante interactie hebben met CYP3A4 of het gebruik van medicijnen die een significante invloed kunnen hebben op de orgaanfunctie (bijv. barbituraten, omeprazol, cimetidine) tijdens het onderzoek of binnen 5 halfwaardetijden van het individuele middel of binnen 28 dagen (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Let op: tijdsbestek = 3 dagen voor grapefruit en grapefruitproducten of andere voedingsmiddelen/dranken (bijv. pomelo) die mogelijk een klinisch significante interactie hebben met CYP3A4.
9. Voorgeschiedenis van risicofactoren voor torsade de pointes (waaronder een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotselinge hartdood) of klinisch significante aritmie.
10. De deelnemer is van plan een operatie te ondergaan tussen de screening en het EoS-bezoek.
11. Positieve testresultaten voor actief humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1 of HIV-2), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), antistoffen tegen het hepatitis C-virus (HCV) of tuberculose (tbc) tijdens het screeningsbezoek.
12. Voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose-infectie, of tekenen of symptomen die wijzen op een actieve tuberculose-infectie op grond van medische voorgeschiedenis en/of lichamelijk onderzoek.
13. Geschatte creatinineklaring < 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
14. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen twee jaar, gedefinieerd als >21 eenheden alcohol per week voor mannen en >14 eenheden alcohol per week voor vrouwen. Waarbij 1 eenheid = 360 ml bier, 150 ml wijn of 30 ml sterke drank.
15. Geschiedenis van alcoholgebruik in de 4 dagen voorafgaand aan de dosering.
16. Positieve drugsmisbruik- of alcoholademtestresultaten tijdens het screeningbezoek, dag -4 voorafgaand aan de toediening van itraconazol (alleen nominaal cohort 11), of bij het inchecken (dag -1).
17. De vrijwilliger rookt meer dan 5 sigaretten of het equivalent daarvan per week, en/of de vrijwilliger is niet bereid zich te onthouden van roken (inclusief het gebruik van alle tabaksproducten of nicotinehoudende producten, en hulpmiddelen om te stoppen met roken, zoals kauwgom of pleisters) gedurende 72 uur vóór de Dag -4 (alleen nominaal cohort 11) of inchecken op dag -1 en gedurende de gehele opsluitingsperiode op de onderzoekslocatie.
18. Gebruik van voorgeschreven medicijnen binnen 14 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden van de medicatie (welke langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief het gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen (waaronder kruidenproducten, voedingssupplementen, dieetmedicijnen) hulpmiddelen, vitaminesupplementen, mineralen en hormoonsupplementen) binnen 7 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden van de medicatie (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van orale anticonceptiva en het occasionele gebruik van paracetamol (doses van 500 mg maximaal elke 6 uur of maximaal 2 g per dag gedurende niet meer dan 3 opeenvolgende dagen in één week).
19. Aangetoonde klinisch significante (vereiste interventie, bijv. bezoek aan de eerste hulp, toediening van epinefrine) allergische reacties (bijv. voedsel-, medicijn- of atopische reacties, astmatische episoden) die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de vrijwilliger om deel te nemen aan het onderzoek zouden belemmeren. het proces.
20. Bekende overgevoeligheid voor één van de ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Gebruik van geïnactiveerde vaccinaties binnen 14 dagen, of van levende vaccinaties binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: een positieve serumzwangerschapstest tijdens het screeningsbezoek of een positieve urinezwangerschapstest (met bevestigende serumzwangerschapstest) op dag -4 voorafgaand aan de toediening van itraconazol (alleen nominaal cohort 11), of bij het inchecken (dag -1).
23. Vrouwen die op enig moment tijdens het onderzoek borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven.
24. Donatie van bloed of plasma binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of verlies van volbloed van meer dan 500 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of ontvangst van een bloedtransfusie binnen 1 jaar na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
25. Het ontvangen van een onderzoeksgeneesmiddel in een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
26. Elke andere aandoening of eerdere therapie die naar de mening van de onderzoekers de vrijwilliger ongeschikt zou maken voor dit onderzoek, inclusief het onvermogen om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoeksprotocol of de waarschijnlijkheid van niet-naleving van eventuele studievereisten.

27. Elke voorgeschiedenis van langdurige COVID-infectie (gedefinieerd door voortzetting of ontwikkeling van nieuwe symptomen 3 maanden na de initiële SARS-CoV-2-infectie, waarbij deze symptomen minstens 2 maanden aanhouden zonder andere verklaring).

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor een cohort dat alleen het effect van CYP3A4-remming evalueert:

28. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op itraconazol of andere azolverbindingen, of op inactieve ingrediënten.
29. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante leverziekte.
30. Creatininekinase > 1,5 x ULN bij screening of op dag -1.