Badanie kliniczne mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczego podania ZE50-0134 w 5 poziomach dawek u zdrowych ochotników

Kryteria włączenia:

1. Musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek czynności związanych z badaniem i musi być w stanie zrozumieć pełny charakter i cel badania, w tym możliwe ryzyko i działania niepożądane.
2. Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 55 lat (włącznie) w momencie badania przesiewowego.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18,0 i ≤ 32,0 kg/m2, przy masie ciała (do 1 miejsca po przecinku) ≥ 50,0 kg (mężczyźni) lub 45,0 kg (kobiety) w momencie badania przesiewowego.

4. Medycznie zdrowy, bez istotnych klinicznie nieprawidłowości (w opinii Badacza) podczas wizyty przesiewowej i przed podaniem dawki w punktach czasowych wskazanych w Harmonogramie ocen, w tym:

   1. Badanie fizykalne bez żadnych istotnych klinicznie wyników.
   2. Skurczowe ciśnienie krwi w zakresie od 90 mm Hg do 160 mm Hg; rozkurczowe ciśnienie krwi w zakresie od 40 mm Hg do 95 mm Hg.
   3. Tętno (HR) w zakresie od 40 do 100 uderzeń na minutę po 5 minutach w pozycji leżącej lub półleżącej
   4. Temperatura ciała (bębenkowa lub ustna) w zakresie od 35,5°C do 37,7°C (włącznie).
   5. Brak klinicznie istotnych wyników w badaniach chemicznych surowicy, hematologii, krzepliwości i badaniach moczu, według oceny Badacza, w tym następujące specyficzne ustalenia:

   I. Liczba hemoglobiny i płytek krwi w prawidłowych zakresach (zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi), liczba białych krwinek (> 3,0 x 109/l), liczba limfocytów (> 1,0 x 109/l) i liczba neutrofili (> 1,5 x 109/l) ii . AspAT, ALT i bilirubina całkowita < 1,5 x GGN (uwaga: w przypadku uczestników z zespołem Gilberta za GGN przyjmuje się 2,9 mg/ml).

   iii. Dodatkowe kryterium włączenia dla kohorty oceniającej wpływ wyłącznie hamowania CYP3A4: AlAT, AspAT, ALP i gamma-glutamylotransferaza (GGT) muszą być w normie (w zakresie referencyjnym).

   F. Trzykrotne 12-odprowadzeniowe EKG (wykonane po tym, jak ochotnik przebywał w pozycji na wznak/półleżącej pozycji przez co najmniej 10 minut) ze średnim QTcF ≤ 450 ms dla mężczyzn i ≤ 470 ms dla kobiet oraz bez klinicznie istotnych nieprawidłowości.

5. Wolontariuszki muszą:

   1. być niezdolne do zajścia w ciążę, tj. wysterylizowane chirurgicznie (histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym) lub pomenopauzalne (gdzie pomenopauzę definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej i przyjmować hormon folikulotropowy (FSH) ) poziom >40 IU/L podczas wizyty przesiewowej), lub
   2. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych, nie podejmować prób zajścia w ciążę oraz w przypadku odbywania stosunku płciowego z partnerem płci męskiej muszą zgodzić się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji od podpisania formularza zgody przez co najmniej 30 dni po ostatnią dawkę badanego leku.
6. Ochotnicy płci męskiej muszą zgodzić się na nie oddanie nasienia, a w przypadku odbycia stosunku płciowego z partnerką, która może zajść w ciążę, muszą zgodzić się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji od podpisania formularza zgody przez co najmniej 90 dni od ostatniej dawki badanego leku .
7. Mieć odpowiedni dostęp żylny do pobierania krwi.
8. Bądź gotowy i zdolny do przestrzegania wszystkich ocen badania oraz przestrzegania harmonogramu i ograniczeń protokołu.

Kryteria wykluczenia:

1. Historia lub obecność znaczących chorób układu krążenia, płuc, wątroby, nerek, hematologicznych, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, immunologicznych, dermatologicznych lub neurologicznych, w tym jakakolwiek ostra choroba lub poważna operacja w ciągu ostatnich 3 miesięcy uznana przez PI za klinicznie istotna. Uwaga: dopuszczeni są uczestnicy, u których w przeszłości całkowicie wyleczono astmę dziecięcą.
2. Ostre zakażenia w ciągu 4 tygodni przed dniem -1 (nominalna kohorta 1-10) lub dniem -4 (nominalna kohorta 11) lub obecną infekcją wymagającą ogólnoustrojowo wchłanianych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych, przeciwpasożytniczych lub przeciwwirusowych.
3. Obecność lub historia jakichkolwiek nieprawidłowości lub chorób, w tym operacji przewodu pokarmowego, które w opinii PI mogą mieć wpływ na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub eliminację badanego leku. Uwaga: uczestnicy z zespołem Gilberta mogą zostać dopuszczeni, według uznania kierownika projektu (lub delegata). Do udziału w badaniu mogą zostać dopuszczeni uczestnicy, którzy przebyli cholecystektomię, według uznania kierownika badania (lub delegata).
4. Jakakolwiek choroba nowotworowa w wywiadzie w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry usuniętego chirurgicznie)
5. Wszelkie wyniki badań laboratoryjnych przesiewowych wykraczające poza normalny laboratoryjny zakres referencyjny (potwierdzony w wyniku powtarzanych badań) i uznane przez PI za istotne klinicznie.
6. Obecność klinicznie istotnej immunosupresji wynikającej między innymi z niedoborów odporności, takich jak pospolita zmienna hipogammaglobulinemia.
7. Stosowanie lub planowanie stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. kortykosteroidów jakąkolwiek drogą, metotreksat, azatiopryna, cyklosporyna) lub leków immunomodulujących (np. interferon) w trakcie badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania poszczególnych leków lub w ciągu 28 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy ) przed pierwszym podaniem badanego leku.
8. Stosowanie lub planowanie stosowania środków (np. grejpfrutów i produktów grejpfrutowych), które mają klinicznie znaczącą interakcję z CYP3A4 lub stosowanie jakichkolwiek leków, które mogą mieć istotny wpływ na czynność narządów (np. barbiturany, omeprazol, cymetydyna) w trakcie badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania poszczególnych środków lub w ciągu 28 dni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszym podaniem badanego leku. Uwaga: ramy czasowe = 3 dni w przypadku grejpfrutów i produktów grejpfrutowych lub innych produktów spożywczych/napojów (np. pomelo), które mogą mieć klinicznie znaczącą interakcję z CYP3A4.
9. Czynniki ryzyka wystąpienia torsade de pointes w wywiadzie (w tym występowanie w rodzinie zespołu długiego odstępu QT lub nagłej śmierci sercowej) lub klinicznie istotnej arytmii.
10. Uczestnik planuje operację pomiędzy badaniem przesiewowym a wizytą EoS.
11. Dodatnie wyniki testu na obecność aktywnego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 lub HIV-2), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub gruźlicy (TB) podczas wizyty przesiewowej.
12. Historia utajonej lub aktywnej infekcji gruźlicy lub oznaki i objawy sugerujące aktywną infekcję gruźlicą, zebrane w wywiadzie i/lub badaniu fizykalnym.
13. Szacunkowy klirens kreatyniny < 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
14. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 2 lat, definiowana jako >21 jednostek alkoholu tygodniowo w przypadku mężczyzn i >14 jednostek alkoholu tygodniowo w przypadku kobiet. Gdzie 1 jednostka = 360 ml piwa, 150 ml wina lub 30 ml mocnego alkoholu.
15. Historia spożycia alkoholu w ciągu 4 dni przed podaniem leku.
16. Dodatnie wyniki testu na obecność narkotyków lub alkoholu w wydychanym powietrzu podczas wizyty przesiewowej, w dniu -4 przed podaniem itrakonazolu (tylko nominalna kohorta 11) lub podczas odprawy (dzień -1).
17. Wolontariusz pali więcej niż 5 papierosów lub ich odpowiednik tygodniowo i/lub wolontariusz nie chce powstrzymać się od palenia (w tym od używania wszelkich wyrobów tytoniowych lub produktów zawierających nikotynę oraz środków pomagających w rzucaniu palenia, takich jak guma lub plastry) na 72 godziny przed Dniem -4 (tylko nominalna kohorta 11) lub odprawa w dniu -1 i przez cały okres odosobnienia w ośrodku badawczym.
18. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszego leku badanego, w tym stosowanie wszelkich leków dostępnych bez recepty (w tym produktów ziołowych, suplementów diety, diety pomoce, suplementy witaminowe, minerały i suplementy hormonalne) w ciągu 7 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszym podaniem badanego leku, z wyjątkiem doustnych środków antykoncepcyjnych i okazjonalnego stosowania paracetamol (dawki 500 mg maksymalnie co 6 godzin lub maksymalnie 2 g dziennie przez nie więcej niż 3 kolejne dni w tygodniu).
19. Wykazano istotne klinicznie (wymagana interwencja, np. wizyta na izbie przyjęć, podanie epinefryny) reakcje alergiczne (np. reakcje pokarmowe, lekowe lub atopowe, epizody astmy), które w opinii Badacza mogłyby zakłócać zdolność ochotnika do udziału w rozprawa.
20. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku.
21. Zastosowanie jakichkolwiek inaktywowanych szczepionek w ciągu 14 dni lub jakichkolwiek żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
22. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym dodatni test ciążowy w surowicy podczas wizyty przesiewowej lub dodatni test ciążowy w moczu (z potwierdzającym testem ciążowym w surowicy) w -4. dniu przed podaniem itrakonazolu (tylko nominalna kohorta 11) lub podczas odprawy (w dniu -1).
23. Kobiety karmiące piersią lub planujące karmić piersią w dowolnym momencie badania.
24. Oddanie krwi lub osocza w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub utrata większej ilości krwi pełnej niż 500 ml w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub otrzymanie transfuzji krwi w ciągu 1 roku od pierwszego podania badanego leku.
25. Otrzymanie leku badanego w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania leku badanego (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszego leku badanego.
26. Każdy inny stan lub wcześniejsza terapia, która w opinii Badaczy sprawi, że ochotnik nie będzie nadawał się do tego badania, w tym niezdolność do pełnej współpracy z wymogami protokołu badania lub prawdopodobieństwo niespełnienia jakichkolwiek wymagań badania.

27. Jakakolwiek historia długotrwałej infekcji wirusem SARS-CoV-2 (definiowana jako kontynuacja lub rozwój nowych objawów 3 miesiące po pierwotnym zakażeniu SARS-CoV-2, przy czym objawy te utrzymują się przez co najmniej 2 miesiące bez innego wyjaśnienia).

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla kohorty oceniającej wyłącznie wpływ hamowania CYP3A4:

28. Historia lub obecność klinicznie istotnej nadwrażliwości lub reakcji idiosynkratycznej na itrakonazol lub inne związki azolowe lub którykolwiek nieaktywny składnik.
29. Historia lub obecność klinicznie istotnej choroby wątroby.
30. Kinaza kreatynowa > 1,5 x GGN w badaniu przesiewowym lub w dniu -1.