Клиническое исследование, направленное на оценку безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики однократного введения ZE50-0134 в 5 уровнях дозы у здоровых добровольцев

Критерии включения:

1. Участник должен дать письменное информированное согласие до проведения каких-либо действий, связанных с исследованием, и должен быть в состоянии понять весь характер и цель исследования, включая возможные риски и побочные эффекты.
2. Взрослые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 55 лет (включительно) при обследовании.
3. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,0 и ≤ 32,0 кг/м2, при массе тела (до 1 десятичного знака) ≥ 50,0 кг (мужчины) или 45,0 кг (женщины) при скрининге.

4. Здоров с медицинской точки зрения без клинически значимых отклонений (по мнению исследователя) на момент скринингового визита и до введения дозы в сроки, указанные в Графике обследований, в том числе:

   1. Физикальное обследование без каких-либо клинически значимых результатов.
   2. Систолическое артериальное давление в пределах от 90 мм рт. ст. до 160 мм рт. ст.; диастолическое артериальное давление в пределах от 40 мм рт. ст. до 95 мм рт. ст.
   3. Частота сердечных сокращений (ЧСС) в диапазоне от 40 до 100 ударов в минуту через 5 минут в положении лежа или полулежа.
   4. Температура тела (барабанная или оральная) в пределах от 35,5°С до 37,7°С (включительно).
   5. По мнению исследователя, клинически значимых результатов биохимических исследований сыворотки, гематологии, коагуляции и анализа мочи не обнаружено, включая следующие специфические данные:

   я. Количество гемоглобина и тромбоцитов в пределах нормы (в соответствии со стандартами местной лаборатории), количество лейкоцитов (> 3,0 x 109/л), количество лимфоцитов (> 1,0 x 109/л) и количество нейтрофилов (> 1,5 x 109/л) ii . АСТ, АЛТ и общий билирубин < 1,5 x ВГН (примечание: для участников с синдромом Жильбера ВГН считается равной 2,9 мг/мл).

   iii. Дополнительный критерий включения для когорты, оценивающей эффект только ингибирования CYP3A4: АЛТ, АСТ, ЩФ и гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) должны быть в норме (в пределах референтного диапазона).

   ф. Трехкратная ЭКГ в 12 отведениях (снятая после того, как добровольец находился в положении лежа или полулежа в течение не менее 10 минут) со средним QTcF ≤ 450 мс для мужчин и ≤ 470 мс для женщин и без клинически значимых отклонений.

5. Женщины-волонтеры должны:

   1. Быть недетородным, т. е. быть стерилизованным хирургическим путем (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия по крайней мере за 6 недель до скрининга) или в постменопаузе (где постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины и прием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ) уровень >40 МЕ/л во время скринингового визита), или
   2. Если у вас есть детородный потенциал, вы должны согласиться не сдавать яйцеклетки, не пытаться забеременеть и, если вступаете в половой акт с партнером-мужчиной, должны согласиться использовать приемлемый метод контрацепции с момента подписания формы согласия в течение как минимум 30 дней после последняя доза исследуемого препарата.
6. Добровольцы-мужчины должны согласиться не сдавать сперму и, вступая в половой акт с партнершей-женщиной, которая может забеременеть, должны согласиться использовать приемлемый метод контрацепции с момента подписания формы согласия в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. .
7. Обеспечьте подходящий венозный доступ для взятия крови.
8. Будьте готовы и способны соблюдать все оценки исследования, а также соблюдать график и ограничения протокола.

Критерии исключения:

1. В анамнезе или наличие серьезных сердечно-сосудистых, легочных, печеночных, почечных, гематологических, желудочно-кишечных, эндокринных, иммунологических, дерматологических или неврологических заболеваний, включая любые острые заболевания или серьезные хирургические вмешательства в течение последних 3 месяцев, определенные ИП как клинически значимые. Примечание: допускаются участники с историей полностью разрешившейся детской астмы.
2. Острые инфекции в течение 4 недель до Дня-1 (номинальные когорты 1–10) или Дня-4 (номинальная когорта 11), а также текущая инфекция, требующая системно абсорбируемых антибиотиков, противогрибковых, противопаразитарных или противовирусных препаратов.
3. Наличие или история каких-либо отклонений или заболеваний, включая операции на желудочно-кишечном тракте, которые, по мнению ИП, могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата. Примечание: по усмотрению ИП (или делегата) могут быть допущены участники с синдромом Жильбера. Участники, перенесшие холецистэктомию в анамнезе, могут быть допущены по усмотрению ИП (или делегата).
4. Любые злокачественные заболевания в анамнезе за последние 5 лет (исключая хирургически удаленную плоскоклеточную или базальноклеточную карциному кожи)
5. Любой результат скрининговой лаборатории, выходящий за пределы нормального лабораторного референсного диапазона (подтвержденный повторным тестированием) и признанный ИП клинически значимым.
6. Наличие клинически значимой иммуносупрессии, вызванной, помимо прочего, состояниями иммунодефицита, такими как общая вариабельная гипогаммаглобулинемия.
7. Использование или планирование применения системных иммунодепрессантов (например, кортикостероидов любым способом, метотрексата, азатиоприна, циклоспорина) или иммуномодулирующих препаратов (например, интерферона) во время исследования или в течение 5 периодов полувыведения отдельного препарата или в течение 28 дней (в зависимости от того, что дольше) ) до первого введения исследуемого препарата.
8. Использование или планирование использования агентов (например, грейпфрута и продуктов из грейпфрута), которые имеют клинически значимое взаимодействие с CYP3A4, или использование любых лекарств, которые могут оказать существенное влияние на функцию органа (например, барбитураты, омепразол, циметидин) во время исследования или в течение 5 периодов полувыведения отдельного агента или в течение 28 дней (в зависимости от того, что дольше) до первого введения исследуемого препарата. Примечание: срок = 3 дня для грейпфрутов и продуктов из грейпфрута или других продуктов/напитков (например, помело), ​​которые могут иметь клинически значимое взаимодействие с CYP3A4.
9. Факторы риска развития тахикардии типа «пируэт» в анамнезе (включая семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапной сердечной смерти) или клинически значимой аритмии.
10. Участник планирует сделать операцию между скринингом и визитом EoS.
11. Положительные результаты тестов на активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1 или ВИЧ-2), поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), антитела к вирусу гепатита C (HCV) или туберкулез (ТБ) во время скринингового визита.
12. История латентной или активной туберкулезной инфекции или признаки или симптомы, указывающие на активную туберкулезную инфекцию на основании истории болезни и/или физического осмотра.
13. Расчетный клиренс креатинина <60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
14. Любое злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе за последние 2 года определяется как употребление >21 единицы алкоголя в неделю для мужчин и >14 единиц алкоголя в неделю для женщин. Где 1 единица = 360 мл пива, 150 мл вина или 30 мл спиртных напитков.
15. История употребления алкоголя за 4 дня до приема дозы.
16. Положительные результаты теста на злоупотребление наркотиками или алкоголь в выдыхаемом воздухе при скрининговом визите, день -4 до введения итраконазола (только номинальная когорта 11) или при регистрации (день -1).
17. Доброволец выкуривает более 5 сигарет или их эквивалента в неделю и/или волонтер не желает воздерживаться от курения (включая употребление всех табачных изделий или никотинсодержащих продуктов, а также средств для прекращения курения, таких как жевательная резинка или пластыри) за 72 часа до дня. -4 (только номинальная когорта 11) или регистрация в день -1 и на протяжении всего периода содержания в исследовательском центре.
18. Использование любых рецептурных лекарств в течение 14 дней или не менее 5 периодов полувыведения лекарства (в зависимости от того, что дольше) до первого приема исследуемого препарата, включая использование любых лекарств, отпускаемых без рецепта (включая растительные продукты, пищевые добавки, диетические препараты). вспомогательные средства, витаминные добавки, минералы и гормональные добавки) в течение 7 дней или не менее 5 периодов полувыведения лекарства (в зависимости от того, что дольше) до первого приема исследуемого препарата, за исключением пероральных контрацептивов и редких случаев. применение парацетамола (дозы 500 мг каждые 6 часов или максимум 2 г в сутки не более 3 дней подряд в течение одной недели).
19. Продемонстрированные клинически значимые (требующие вмешательства, например, посещение отделения неотложной помощи, введение адреналина) аллергические реакции (например, пищевые, лекарственные или атопические реакции, астматические эпизоды), которые, по мнению исследователя, могут помешать добровольцу участвовать в испытание.
20. Известная гиперчувствительность к любому из ингредиентов исследуемого препарата.
21. Использование любых инактивированных вакцин в течение 14 дней или любых живых вакцин в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата.
22. Для женщин детородного возраста: положительный тест на беременность в сыворотке крови во время скринингового визита или положительный тест на беременность в моче (с подтверждающим тестом на беременность в сыворотке) в день -4 до введения итраконазола (только номинальная когорта 11) или при регистрации (день -1).
23. Женщины, кормящие грудью или планирующие кормить грудью, в любой момент во время исследования.
24. Сдача крови или плазмы в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата, или потеря цельной крови более 500 мл в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата, или получение переливания крови в течение 1 года после первого введения исследуемого препарата.
25. Получение исследуемого препарата в другом клиническом исследовании в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше) до первого введения исследуемого препарата.
26. Любое другое состояние или предшествующая терапия, которые, по мнению исследователей, сделают добровольца непригодным для данного исследования, включая неспособность полностью соблюдать требования протокола исследования или вероятность несоблюдения каких-либо требований исследования.

27. Любая история длительной инфекции COVID (определяется продолжением или развитием новых симптомов через 3 месяца после первоначального заражения SARS-CoV-2, при этом эти симптомы продолжаются не менее 2 месяцев без каких-либо других объяснений).

    Дополнительные критерии исключения для когорты, оценивающей только эффект ингибирования CYP3A4:

28. В анамнезе или наличие клинически значимой гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на итраконазол или другие азольные соединения или любые неактивные ингредиенты.
29. История или наличие клинически значимого заболевания печени.
30. Креатининкиназа > 1,5 x ВГН при скрининге или в день -1.