Studio clinico volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di una singola somministrazione di ZE50-0134 a 5 livelli di dose in volontari sani

Criteri di inclusione:

1. Deve aver dato il consenso informato scritto prima che venga svolta qualsiasi attività correlata allo studio e deve essere in grado di comprendere l'intera natura e lo scopo della sperimentazione, compresi i possibili rischi ed effetti avversi.
2. Uomini e donne adulti, di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) allo screening.
3. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 e ≤ 32,0 kg/m2, con un peso corporeo (fino a 1 cifra decimale) ≥ 50,0 kg (maschi) o 45,0 kg (femmine) allo screening.

4. Sano dal punto di vista medico, senza anomalie clinicamente significative (a giudizio dello sperimentatore) alla visita di screening e prima della somministrazione nei tempi indicati nel Programma delle valutazioni, tra cui:

   1. Esame obiettivo senza risultati clinicamente significativi.
   2. Pressione arteriosa sistolica compresa tra 90 mm Hg e 160 mm Hg; pressione diastolica compresa tra 40 mm Hg e 95 mm Hg.
   3. Frequenza cardiaca (FC) compresa tra 40 e 100 bpm dopo 5 minuti in posizione supina o semi-supina
   4. Temperatura corporea (timpanica o orale) compresa tra 35,5°C e 37,7°C (incluso).
   5. Nessun risultato clinicamente significativo nei test di sierochimica, ematologia, coagulazione e analisi delle urine secondo il giudizio dello sperimentatore, inclusi i seguenti risultati specifici:

   io. Conta dell'emoglobina e delle piastrine entro intervalli normali (secondo gli intervalli standard del laboratorio locale), conta dei globuli bianchi (> 3,0 x 109/L), conta dei linfociti (> 1,0 x 109/L) e conta dei neutrofili (> 1,5 x 109/L) ii . AST, ALT e bilirubina totale < 1,5 x ULN (nota: per i partecipanti con sindrome di Gilbert, l'ULN è considerato pari a 2,9 mg/ml).

   iii. Criterio di inclusione aggiuntivo per la valutazione della coorte solo dell'effetto dell'inibizione del CYP3A4: ALT, AST, ALP e gamma-glutamiltransferasi (GGT) devono essere normali (entro l'intervallo di riferimento).

   F. ECG a 12 derivazioni triplicato (eseguito dopo che il volontario è stato supino/semi-supino per almeno 10 minuti) con QTcF medio ≤ 450 msec per i maschi e ≤ 470 msec per le femmine e nessuna anomalia clinicamente significativa.

5. Le volontarie donne devono:

   1. Essere in età non fertile, ovvero sterilizzata chirurgicamente (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale almeno 6 settimane prima dello screening) o in postmenopausa (dove la postmenopausa è definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa, e un ormone follicolo-stimolante (FSH) ) livello >40 UI/L alla visita di screening), oppure
   2. Se in età fertile, deve accettare di non donare ovuli, di non tentare una gravidanza e, in caso di rapporti sessuali con un partner maschile, deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
6. I volontari di sesso maschile devono accettare di non donare sperma e, in caso di rapporti sessuali con una partner femminile che potrebbe rimanere incinta, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio .
7. Avere un accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue.
8. Essere disposti e in grado di rispettare tutte le valutazioni dello studio e aderire al programma e alle restrizioni del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Storia o presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche o neurologiche significative, inclusa qualsiasi malattia acuta o intervento chirurgico importante negli ultimi 3 mesi determinato dal PI come clinicamente significativo. Nota: sono ammessi partecipanti con una storia di asma infantile completamente risolta.
2. Infezioni acute nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno -1 (Coorte nominale 1-10) o il Giorno -4 (Coorte nominale 11) o infezione in corso che richiede farmaci antibiotici, antifungini, antiparassitari o antivirali assorbiti a livello sistemico.
3. Presenza o storia di qualsiasi anomalia o malattia, inclusa la chirurgia gastrointestinale, che secondo il parere del PI potrebbe influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'eliminazione del farmaco in studio. Nota: i partecipanti con la sindrome di Gilbert possono essere ammessi, a discrezione del PI (o delegato). I partecipanti con una storia di colecistectomia possono essere ammessi a discrezione del PI (o delegato).
4. Qualsiasi storia di malattia maligna negli ultimi 5 anni (esclude carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle resecato chirurgicamente)
5. Qualsiasi risultato di laboratorio di screening al di fuori del normale intervallo di riferimento di laboratorio (come confermato da test ripetuti) e ritenuto clinicamente significativo dal PI.
6. Presenza di immunosoppressione clinicamente rilevante derivante, ma non limitata a, da condizioni di immunodeficienza come l'ipogammaglobulinemia variabile comune.
7. Uso o pianificazione dell'uso di farmaci immunosoppressori sistemici (ad es. corticosteroidi di qualsiasi tipo, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o farmaci immunomodulanti (ad es. interferone) durante lo studio o entro 5 emivite del singolo agente o entro 28 giorni (a seconda di quale sia il periodo più lungo ) prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
8. Uso o pianificazione di utilizzare agenti (ad esempio pompelmo e prodotti a base di pompelmo) che hanno un'interazione clinicamente significativa con CYP3A4 o l'uso di farmaci che potrebbero avere un impatto significativo sulla funzione d'organo (ad esempio barbiturici, omeprazolo, cimetidina) durante lo studio o entro 5 emivite del singolo agente o entro 28 giorni (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Nota: tempi = 3 giorni per pompelmo e prodotti a base di pompelmo o altri alimenti/bevande (es. pomelo) che può avere un'interazione clinicamente significativa con il CYP3A4.
9. Storia di fattori di rischio per torsione di punta (inclusa una storia familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa) o aritmia clinicamente significativa.
10. Il partecipante prevede di sottoporsi a un intervento chirurgico tra lo screening e la visita EoS.
11. Risultati positivi del test per il virus attivo dell'immunodeficienza umana (HIV-1 o HIV-2), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) o la tubercolosi (TBC) alla visita di screening.
12. Storia di infezione tubercolare latente o attiva, o segni o sintomi suggestivi di infezione tubercolare attiva all'anamnesi e/o all'esame obiettivo.
13. Clearance della creatinina stimata < 60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
14. Storia di qualsiasi abuso di droghe o alcol negli ultimi 2 anni definito come> 21 unità di alcol a settimana per i maschi e> 14 unità di alcol a settimana per le femmine. Dove 1 unità = 360 ml di birra, 150 ml di vino o 30 ml di superalcolici.
15. Anamnesi di consumo di alcol nei 4 giorni precedenti la somministrazione.
16. Risultati positivi per droghe d'abuso o test sull'alcol etilometro alla visita di screening, il giorno -4 prima della somministrazione di itraconazolo (solo Coorte 11 nominale) o al check-in (giorno -1).
17. Il volontario fuma più di 5 sigarette o equivalenti a settimana e/o non è disposto ad astenersi dal fumo (incluso l'uso di tutti i prodotti a base di tabacco o prodotti contenenti nicotina e di mezzi per smettere di fumare come gomme da masticare o cerotti) per 72 ore prima del Giorno -4 (solo Coorte 11 nominale) o check-in il giorno -1 e durante tutto il periodo di confinamento presso il sito di studio.
18. Uso di qualsiasi farmaco su prescrizione entro 14 giorni o almeno 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio, compreso l'uso di qualsiasi farmaco da banco (compresi prodotti erboristici, integratori alimentari, farmaci dietetici ausiliari, integratori vitaminici, minerali e integratori ormonali) entro 7 giorni o almeno 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione dei contraccettivi orali e dell'uso occasionale di paracetamolo (dosi di 500 mg fino a ogni 6 ore o 2 g al giorno massimo per non più di 3 giorni consecutivi in ​​una settimana).
19. Dimostrate reazioni allergiche clinicamente significative (intervento richiesto, ad es. visita al pronto soccorso, somministrazione di epinefrina) (ad es. cibo, farmaci o reazioni atopiche, episodi asmatici) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire con la capacità del volontario di partecipare a il processo.
20. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco in studio.
21. Utilizzo di qualsiasi vaccino inattivato entro 14 giorni o di qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
22. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero positivo alla visita di screening o un test di gravidanza su urina positivo (con test di gravidanza su siero di conferma) il giorno -4 prima della somministrazione di itraconazolo (solo Coorte 11 nominale), o al momento del check-in (giorno -1).
23. Donne che stanno allattando o pianificando di allattare in qualsiasi momento durante lo studio.
24. Donazione di sangue o plasma entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o perdita di sangue intero superiore a 500 ml entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o ricezione di una trasfusione di sangue entro 1 anno dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
25. Ricevere un farmaco sperimentale in un altro studio clinico entro 30 giorni o 5 emivite dell'agente sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
26. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, a giudizio degli investigatori, renderebbe il volontario inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di collaborare pienamente con i requisiti del protocollo di studio o la probabilità di non conformità con i requisiti dello studio.

27. Qualsiasi storia di infezione da COVID prolungata (definita dalla continuazione o dallo sviluppo di nuovi sintomi 3 mesi dopo l'infezione iniziale da SARS-CoV-2, con questi sintomi che durano per almeno 2 mesi senza altra spiegazione).

    Criteri di esclusione aggiuntivi per la coorte che valuta solo l’effetto dell’inibizione del CYP3A4:

28. Anamnesi o presenza di ipersensibilità clinicamente significativa o reazione idiosincratica all'itraconazolo o ad altri composti azolici o a qualsiasi ingrediente inattivo.
29. Anamnesi o presenza di malattia epatica clinicamente significativa.
30. Creatinina chinasi > 1,5 x ULN allo screening o al giorno -1.