Estudo clínico com objetivo de avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de uma administração única de ZE50-0134 em 5 níveis de dose em voluntários saudáveis

Critérios de inclusão:

1. Deve ter dado consentimento informado por escrito antes de quaisquer atividades relacionadas ao estudo serem realizadas e deve ser capaz de compreender toda a natureza e propósito do estudo, incluindo possíveis riscos e efeitos adversos.
2. Homens e mulheres adultos, de 18 a 55 anos de idade (inclusive) na triagem.
3. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 32,0 kg/m2, com peso corporal (com 1 casa decimal) ≥ 50,0 kg (homens) ou 45,0 kg (mulheres) na triagem.

4. Medicamente saudável, sem anormalidades clinicamente significativas (na opinião do Investigador) na visita de triagem e antes da dosagem nos momentos indicados no Cronograma de Avaliações, incluindo:

   1. Exame físico sem achados clinicamente significativos.
   2. Pressão arterial sistólica na faixa de 90 mm Hg a 160 mm Hg; pressão arterial diastólica na faixa de 40 mm Hg a 95 mm Hg.
   3. Frequência cardíaca (FC) na faixa de 40 a 100 bpm após 5 minutos em posição supina ou semi-supina
   4. Temperatura corporal (timpânica ou oral) na faixa de 35,5°C a 37,7°C (inclusive).
   5. Nenhum achado clinicamente significativo nos testes de química sérica, hematologia, coagulação e urinálise, conforme julgado pelo investigador, incluindo os seguintes achados específicos:

   eu. Contagem de hemoglobina e plaquetas dentro dos limites normais (de acordo com os intervalos padrão do laboratório local), contagem de leucócitos (> 3,0 x 109/L), contagem de linfócitos (> 1,0 x 109/L) e contagem de neutrófilos (> 1,5 x 109/L) ii . AST, ALT e bilirrubina total <1,5 x LSN (nota: para participantes com síndrome de Gilbert, o LSN é considerado 2,9 mg/ml).

   iii. Critério de inclusão adicional para avaliação de coorte apenas do efeito da inibição do CYP3A4: ALT, AST, ALP e gama-glutamiltransferase (GGT) devem estar normais (dentro do intervalo de referência).

   f. ECG triplicado de 12 derivações (realizado após o voluntário ter estado em posição supina/semi-supina por pelo menos 10 minutos) com QTcF médio ≤ 450 mseg para homens e ≤ 470 mseg para mulheres e sem anormalidades clinicamente significativas.

5. As voluntárias devem:

   1. Estar sem potencial para engravidar, ou seja, esterilizado cirurgicamente (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral pelo menos 6 semanas antes da triagem) ou pós-menopausa (onde a pós-menopausa é definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa e um hormônio folículo-estimulante (FSH) ) nível >40 UI/L na consulta de triagem), ou
   2. Se tiver potencial para engravidar, deve concordar em não doar óvulos, não tentar engravidar e, se tiver relações sexuais com um parceiro masculino, deve concordar em usar um método contraceptivo aceitável desde a assinatura do termo de consentimento até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
6. Os voluntários do sexo masculino devem concordar em não doar esperma e, se tiverem relações sexuais com uma parceira que possa engravidar, devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável desde a assinatura do termo de consentimento até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo .
7. Tenha acesso venoso adequado para coleta de sangue.
8. Esteja disposto e seja capaz de cumprir todas as avaliações do estudo e aderir ao cronograma e às restrições do protocolo.

Critérios de exclusão:

1. História ou presença de doenças cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renais, hematológicas, gastrointestinais, endócrinas, imunológicas, dermatológicas ou neurológicas significativas, incluindo qualquer doença aguda ou cirurgia de grande porte nos últimos 3 meses determinada pelo PI como clinicamente significativa. Nota: são permitidos participantes com histórico de asma infantil totalmente resolvida.
2. Infecções agudas nas 4 semanas anteriores ao Dia -1 (Coortes nominais 1-10) ou Dia -4 (Coorte nominal 11), ou infecção atual que requer antibióticos, antifúngicos, antiparasitários ou medicamentos antivirais absorvidos sistemicamente.
3. Presença ou história de qualquer anormalidade ou doença, incluindo cirurgia gastrointestinal, que na opinião do PI pode afetar a absorção, distribuição, metabolismo ou eliminação do medicamento em estudo. Nota: participantes com síndrome de Gilbert podem ser permitidos, a critério do PI (ou delegado). Participantes com histórico de colecistectomia podem ser permitidos a critério do PI (ou delegado).
4. Qualquer história de doença maligna nos últimos 5 anos (excluindo pele escamosa ou carcinoma basocelular ressecado cirurgicamente)
5. Qualquer resultado laboratorial de triagem fora do intervalo de referência laboratorial normal (conforme confirmado após testes repetidos) e considerado clinicamente significativo pelo PI.
6. Presença de imunossupressão clinicamente relevante, mas não limitada a, condições de imunodeficiência, como hipogamaglobulinemia comum variável.
7. Uso ou planos de uso de imunossupressores sistêmicos (por exemplo, corticosteróides por qualquer via, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) ou medicamentos imunomoduladores (por exemplo, interferon) durante o estudo ou dentro de 5 meias-vidas do agente individual ou dentro de 28 dias (o que for mais longo). ) antes da primeira administração do medicamento do estudo.
8. Uso ou planos de uso de agentes (por exemplo, toranja e produtos de toranja) que tenham interação clinicamente significativa com o CYP3A4 ou o uso de quaisquer medicamentos que possam ter um impacto significativo na função do órgão (por exemplo, barbitúricos, omeprazol, cimetidina) durante o estudo ou dentro de 5 meias-vidas do agente individual ou dentro de 28 dias (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento do estudo. Nota: prazo = 3 dias para toranja e produtos de toranja ou outros alimentos/bebidas (por ex. pomelo) que pode ter uma interação clinicamente significativa com o CYP3A4.
9. História de fatores de risco para torsades de pointes (incluindo história familiar de síndrome do QT longo ou morte cardíaca súbita) ou arritmia clinicamente significativa.
10. O participante está planejando fazer uma cirurgia entre a triagem e a visita do EoS.
11. Resultados de teste positivos para vírus da imunodeficiência humana ativa (HIV-1 ou HIV-2), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) ou tuberculose (TB) na consulta de triagem.
12. História de infecção por TB latente ou ativa, ou sinais ou sintomas sugestivos de infecção por TB ativa mediante histórico médico e/ou exame físico.
13. Clearance de creatinina estimada < 60 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
14. História de qualquer abuso de drogas ou álcool nos últimos 2 anos definido como >21 unidades de álcool por semana para homens e >14 unidades de álcool por semana para mulheres. Onde 1 unidade = 360 mL de cerveja, 150 mL de vinho ou 30 mL de destilado.
15. História de consumo de álcool nos 4 dias anteriores à dosagem.
16. Resultados positivos do teste de abuso de drogas ou álcool no ar expirado na consulta de triagem, Dia -4 antes da administração de itraconazol (apenas Coorte nominal 11) ou no check-in (Dia -1).
17. O voluntário fuma mais de 5 cigarros ou equivalente por semana e/ou o voluntário não está disposto a se abster de fumar (incluindo o uso de todos os produtos de tabaco ou produtos que contenham nicotina e meios para parar de fumar, como chicletes ou adesivos) nas 72 horas anteriores ao Dia -4 (somente Coorte nominal 11) ou check-in no Dia -1 e durante todo o período de confinamento no local do estudo.
18. Uso de qualquer medicamento prescrito dentro de 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento do estudo, incluindo o uso de qualquer medicamento de venda livre (incluindo produtos fitoterápicos, suplementos nutricionais, dieta auxiliares, suplementos vitamínicos, minerais e suplementos hormonais) dentro de 7 dias ou pelo menos 5 meias-vidas da medicação (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento do estudo, com exceção de contraceptivos orais e o uso ocasional de paracetamol (doses de 500 mg até cada 6 horas ou 2 g por dia no máximo durante não mais de 3 dias consecutivos numa semana).
19. Reações alérgicas clinicamente significativas demonstradas (intervenção necessária, por exemplo, visita ao pronto-socorro, administração de epinefrina) (por exemplo, alimentos, medicamentos ou reações atópicas, episódios asmáticos) que, na opinião do Investigador, interfeririam na capacidade do voluntário de participar de o julgamento.
20. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes do medicamento em estudo.
21. Uso de quaisquer vacinas inativadas dentro de 14 dias, ou quaisquer vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
22. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico positivo na consulta de triagem ou um teste de gravidez de urina positivo (com teste de gravidez sérico confirmatório) no Dia -4 antes da administração de itraconazol (somente Coorte nominal 11), ou no check-in (Dia -1).
23. Mulheres que estão amamentando ou planejando amamentar a qualquer momento durante o estudo.
24. Doação de sangue ou plasma nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, ou perda de sangue total superior a 500 mL nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, ou recebimento de uma transfusão de sangue no prazo de 1 ano após a primeira administração do medicamento do estudo.
25. Receber um medicamento experimental em outro ensaio clínico dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do agente experimental (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento em estudo.
26. Qualquer outra condição ou terapia anterior que, na opinião dos investigadores, tornaria o voluntário inadequado para este estudo, incluindo incapacidade de cooperar totalmente com os requisitos do protocolo do estudo ou probabilidade de descumprimento de quaisquer requisitos do estudo.

27. Qualquer história de infecção longa por COVID (definida pela continuação ou desenvolvimento de novos sintomas 3 meses após a infecção inicial por SARS-CoV-2, com estes sintomas durando pelo menos 2 meses sem outra explicação).

    Critérios de exclusão adicionais para coorte que avalia apenas o efeito da inibição do CYP3A4:

28. História ou presença de hipersensibilidade clinicamente significativa ou reação idiossincrática ao itraconazol ou outros compostos azólicos, ou quaisquer ingredientes inativos.
29. História ou presença de doença hepática clinicamente significativa.
30. Creatinina quinase > 1,5 x LSN na triagem ou no Dia -1.