Klinisk undersøgelse, der sigter mod at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken ved en enkelt administration af ZE50-0134 ved 5 dosisniveauer hos raske frivillige

Inklusionskriterier:

1. Skal have givet skriftligt informeret samtykke, før nogen undersøgelsesrelaterede aktiviteter udføres, og skal være i stand til at forstå forsøgets fulde karakter og formål, herunder mulige risici og negative virkninger.
2. Voksne mænd og kvinder i alderen 18 til 55 år (inklusive) ved screening.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 32,0 kg/m2, med en kropsvægt (til 1 decimal) ≥ 50,0 kg (mænd) eller 45,0 kg (hunner) ved screening.

4. Medicinsk rask uden klinisk signifikante abnormiteter (efter investigatorens mening) ved screeningsbesøget og før dosering på de tidspunkter, der er angivet i skemaet for vurderinger, herunder:

   1. Fysisk undersøgelse uden klinisk signifikante fund.
   2. Systolisk blodtryk i intervallet 90 mm Hg til 160 mm Hg; diastolisk blodtryk i intervallet 40 mm Hg til 95 mm Hg.
   3. Hjertefrekvens (HR) i området fra 40 til 100 slag/min efter 5 minutter i liggende eller semi-liggende stilling
   4. Kropstemperatur (tympanisk eller oral) i området 35,5°C til 37,7°C (inklusive).
   5. Ingen klinisk signifikante fund i serumkemi, hæmatologi, koagulations- og urinanalysetest som vurderet af investigator, inklusive følgende specifikke fund:

   jeg. Hæmoglobin- og blodpladetal inden for normale områder (i henhold til lokale laboratoriestandardområder), WBC-tal (> 3,0 x 109/L), lymfocyttal (> 1,0 x 109/L) og neutrofiltal (> 1,5 x 109/L) ii . AST, ALT og total bilirubin < 1,5 x ULN (bemærk: for deltagere med Gilberts syndrom anses ULN for at være 2,9 mg/ml).

   iii. Yderligere inklusionskriterium for kohorte-evaluerende effekt af CYP3A4-hæmning alene: ALAT, AST, ALP og gamma-glutamyltransferase (GGT) skal være normale (inden for referenceområdet).

   f. Tredobbelt 12-aflednings-EKG (tages efter at den frivillige har ligget på ryggen/semi-supin i mindst 10 minutter) med gennemsnitlig QTcF ≤ 450 msek for mænd og ≤ 470 msek for kvinder og ingen klinisk signifikante abnormiteter.

5. Kvindelige frivillige skal:

   1. være i ikke-fertil alder, dvs. kirurgisk steriliseret (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi mindst 6 uger før screening) eller postmenopausal (hvor postmenopausal er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag og et follikelstimulerende hormon (FSH) ) niveau >40 IE/L ved screeningsbesøget), eller
   2. Hvis man er i den fødedygtige alder, skal man acceptere ikke at donere æg, ikke at forsøge at blive gravid og, hvis man deltager i samleje med en mandlig partner, skal man acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra underskrivelse af samtykkeerklæringen indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. Mandlige frivillige skal indvillige i ikke at donere sæd, og hvis de deltager i samleje med en kvindelig partner, der kan blive gravid, skal de acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra underskrivelse af samtykkeerklæringen indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet .
7. Har passende venøs adgang til blodprøvetagning.
8. Være villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesvurderinger og overholde protokollens tidsplan og begrænsninger.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af signifikant kardiovaskulær, pulmonal, lever-, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk eller neurologisk sygdom, inklusive enhver akut sygdom eller større operation inden for de seneste 3 måneder, som er bestemt af PI til at være klinisk signifikant. Bemærk: deltagere med en historie med fuldt løst astma hos børn er tilladt.
2. Akutte infektioner inden for 4 uger før dag -1 (nominel kohorte 1-10) eller dag -4 (nominel kohorte 11), eller aktuel infektion, der kræver systemisk absorberet antibiotikum, svampedræbende, antiparasitisk eller antiviral medicin.
3. Tilstedeværelse eller historie af enhver abnormitet eller sygdom, inklusive gastrointestinal kirurgi, som efter PI's mening kan påvirke absorption, distribution, metabolisme eller eliminering af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: deltagere med Gilberts syndrom kan tillades efter PI'ens (eller delegeredes) skøn. Deltagere med en historie med kolecystektomi kan tillades efter PI'ers skøn (eller delegeret).
4. Enhver anamnese med ondartet sygdom inden for de sidste 5 år (ekskluderer ikke kirurgisk resekeret hudpladecelle- eller basalcellecarcinom)
5. Ethvert screeningslaboratorieresultat uden for det normale laboratoriereferenceområde (som bekræftet ved gentagne tests) og vurderet som klinisk signifikant af PI.
6. Tilstedeværelse af klinisk relevant immunsuppression fra, men ikke begrænset til, immundefekttilstande såsom almindelig variabel hypogammaglobulinæmi.
7. Brug af eller planlægger at bruge systemisk immunsuppressiv (f.eks. kortikosteroider ad enhver vej, methotrexat, azathioprin, cyclosporin) eller immunmodulerende medicin (f.eks. interferon) under undersøgelsen eller inden for 5 halveringstider af det enkelte middel eller inden for 28 dage (alt efter hvad der er længst) ) før indgivelse af første studielægemiddel.
8. Brug af eller planlægger at bruge midler (f.eks. grapefrugt og grapefrugtprodukter), der har klinisk signifikant interaktion med CYP3A4, eller brugen af ​​medicin, der kan have en væsentlig indvirkning på organfunktionen (f.eks. barbiturater, omeprazol, cimetidin) under undersøgelsen eller inden for 5 halveringstider af det enkelte middel eller inden for 28 dage (alt efter hvad der er længst) før første undersøgelseslægemiddeladministration. Bemærk: tidsramme = 3 dage for grapefrugt og grapefrugtprodukter eller andre fødevarer/drikkevarer (f.eks. pomelo), der kan have en klinisk signifikant interaktion med CYP3A4.
9. Anamnese med risikofaktorer for torsade de pointes (herunder en familiehistorie med lang QT-syndrom eller pludselig hjertedød) eller klinisk signifikant arytmi.
10. Deltageren planlægger at blive opereret mellem screening og EoS-besøget.
11. Positive testresultater for aktivt humant immundefektvirus (HIV-1 eller HIV-2), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistoffer eller tuberkulose (TB) ved screeningsbesøget.
12. Anamnese med latent eller aktiv TB-infektion eller tegn eller symptomer, der tyder på aktiv TB-infektion efter sygehistorie og/eller fysisk undersøgelse.
13. Estimeret kreatininclearance < 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen.
14. Historie om stof- eller alkoholmisbrug inden for de seneste 2 år defineret som >21 enheder alkohol om ugen for mænd og >14 enheder alkohol om ugen for kvinder. Hvor 1 enhed = 360 mL øl, 150 mL vin eller 30 mL spiritus.
15. Anamnese med alkoholforbrug i de 4 dage før dosering.
16. Positive misbrugsstoffer eller alkoholudåndingstestresultater ved screeningsbesøget, dag -4 før administration af itraconazol (kun nominel kohorte 11) eller ved check-in (dag -1).
17. Frivillig ryger mere end 5 cigaretter eller tilsvarende om ugen, og/eller frivillig er uvillig til at afholde sig fra rygning (herunder brug af alle tobaksprodukter eller nikotinholdige produkter og rygestophjælpemidler såsom tyggegummi eller plastre) i 72 timer før dagen -4 (kun nominel kohorte 11) eller check-in på dag -1 og i hele indespærringsperioden på undersøgelsesstedet.
18. Brug af enhver receptpligtig medicin inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er længst) forud for den første administration af studielægemidlet, inklusive brug af håndkøbsmedicin (inklusive urteprodukter, kosttilskud, kost hjælpemidler, vitamintilskud, mineraler og hormontilskud) inden for 7 dage eller mindst 5 halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er længst) før det første studielægemiddel administration, med undtagelse af orale præventionsmidler og lejlighedsvis brug af paracetamol (doser på 500 mg op til hver 6. time eller maksimalt 2 g pr. dag i højst 3 på hinanden følgende dage på en uge).
19. Påvist klinisk signifikante (påkrævet intervention, f.eks. skadestuebesøg, adrenalinadministration) allergiske reaktioner (f.eks. mad-, lægemiddel- eller atopiske reaktioner, astmatiske episoder), som efter investigators mening ville forstyrre den frivilliges mulighed for at deltage i retssagen.
20. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsens lægemiddelingredienser.
21. Brug af inaktiverede vaccinationer inden for 14 dage, eller enhver levende vaccination inden for 30 dage før den første administration af studielægemidlet.
22. For kvinder i den fødedygtige alder, en positiv serumgraviditetstest ved screeningsbesøget eller en positiv uringraviditetstest (med bekræftende serumgraviditetstest) på dag -4 før administration af itraconazol (kun nominel kohorte 11) eller ved check-in (dag -1).
23. Kvinder, der ammer eller planlægger at amme på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen.
24. Donation af blod eller plasma inden for 30 dage før første forsøgslægemiddeladministration eller tab af fuldblod på mere end 500 ml inden for 30 dage før første undersøgelseslægemiddeladministration eller modtagelse af en blodtransfusion inden for 1 år efter første undersøgelseslægemiddeladministration.
25. Modtagelse af et forsøgslægemiddel i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage eller 5 halveringstider af forsøgsmidlet (alt efter hvad der er længst) før den første administration af forsøgslægemidlet.
26. Enhver anden tilstand eller tidligere terapi, som efter efterforskernes mening ville gøre den frivillige uegnet til denne undersøgelse, herunder manglende evne til at samarbejde fuldt ud med kravene i undersøgelsesprotokollen eller sandsynlighed for manglende overholdelse af undersøgelseskrav.

27. Enhver historie med langvarig COVID-infektion (defineret ved fortsættelse eller udvikling af nye symptomer 3 måneder efter den første SARS-CoV-2-infektion, hvor disse symptomer varer i mindst 2 måneder uden anden forklaring).

    Yderligere eksklusionskriterier for kohorte, der udelukkende evaluerer effekten af ​​CYP3A4-hæmning:

28. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på itraconazol eller andre azolforbindelser eller inaktive ingredienser.
29. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant leversygdom.
30. Kreatininkinase > 1,5 x ULN ved screening eller på dag -1.