Klinisk studie som tar sikte på å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til en enkelt administrering av ZE50-0134 ved 5 dosenivåer hos friske frivillige

Inkluderingskriterier:

1. Må ha gitt skriftlig informert samtykke før noen studierelaterte aktiviteter utføres og må være i stand til å forstå hele arten og formålet med forsøket, inkludert mulige risikoer og uheldige effekter.
2. Voksne menn og kvinner, 18 til 55 år (inklusive) ved screening.
3. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 32,0 kg/m2, med en kroppsvekt (til 1 desimal) ≥ 50,0 kg (hanner) eller 45,0 kg (kvinner) ved screening.

4. Medisinsk frisk uten klinisk signifikante abnormiteter (etter etterforskerens mening) ved screeningbesøket og før dosering på tidspunktene som er angitt i vurderingsskjemaet, inkludert:

   1. Fysisk undersøkelse uten klinisk signifikante funn.
   2. systolisk blodtrykk i området 90 mm Hg til 160 mm Hg; diastolisk blodtrykk i området 40 mm Hg til 95 mm Hg.
   3. Hjertefrekvens (HR) i området 40 til 100 slag/min etter 5 minutter i liggende eller halvt liggende stilling
   4. Kroppstemperatur (trompanisk eller oral) i området 35,5°C til 37,7°C (inklusive).
   5. Ingen klinisk signifikante funn i serumkjemi, hematologi, koagulasjons- og urinanalysetester som bedømt av etterforskeren, inkludert følgende spesifikke funn:

   jeg. Hemoglobin- og blodplatetall innenfor normale områder (i henhold til lokale laboratoriestandarder), antall hvite blodlegemer (> 3,0 x 109/L), antall lymfocytter (> 1,0 x 109/L), og nøytrofiltall (> 1,5 x 109/L) ii . ASAT, ALAT og total bilirubin < 1,5 x ULN (merk: for deltakere med Gilberts syndrom anses ULN å være 2,9 mg/ml).

   iii. Ytterligere inklusjonskriterium for kohortevaluerende effekt av CYP3A4-hemming kun: ALAT, AST, ALP og gamma-glutamyltransferase (GGT) må være normale (innenfor referanseområdet).

   f. Tredobbelt 12-avlednings-EKG (tatt etter at den frivillige har ligget på rygg/halvrygg i minst 10 minutter) med gjennomsnittlig QTcF ≤ 450 msek for menn og ≤ 470 msek for kvinner og ingen klinisk signifikante abnormiteter.

5. Kvinnelige frivillige må:

   1. være i ikke-fertil alder, dvs. kirurgisk sterilisert (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi minst 6 uker før screening) eller postmenopausal (hvor postmenopausal er definert som ingen menstruasjon i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak, og et follikkelstimulerende hormon (FSH) ) nivå >40 IE/L ved screeningbesøket), eller
   2. Dersom man er i fertil alder, må man godta å ikke donere egg, ikke forsøke å bli gravid, og dersom man deltar i seksuell omgang med en mannlig partner, må man godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra signering av samtykkeskjemaet til minst 30 dager etter den siste dosen av studiemedisinen.
6. Mannlige frivillige må samtykke i å ikke donere sæd, og dersom de deltar i seksuell omgang med en kvinnelig partner som kan bli gravid, må de godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra undertegning av samtykkeskjemaet til minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet .
7. Ha egnet venetilgang for blodprøvetaking.
8. Være villig og i stand til å overholde alle studievurderinger og overholde protokollplanen og restriksjonene.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse av betydelig kardiovaskulær, lunge-, lever-, nyre-, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk eller nevrologisk sykdom, inkludert enhver akutt sykdom eller større kirurgi i løpet av de siste 3 månedene som er bestemt av PI å være klinisk signifikant. Merk: Deltakere med en historie med fullt løst barneastma er tillatt.
2. Akutte infeksjoner innen 4 uker før dag -1 (nominell kohort 1-10) eller dag -4 (nominell kohort 11), eller nåværende infeksjon som krever systemisk absorberte antibiotika, antifungale, antiparasittiske eller antivirale medisiner.
3. Tilstedeværelse eller historie av enhver unormalitet eller sykdom, inkludert gastrointestinal kirurgi, som etter PI kan påvirke absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller eliminering av studiemedikamentet. Merk: deltakere med Gilberts syndrom kan tillates, etter PI (eller delegatens skjønn). Deltakere med en historie med kolecystektomi kan tillates etter skjønn fra PI (eller delegat).
4. Enhver historie med ondartet sykdom i løpet av de siste 5 årene (ekskluderer ikke kirurgisk fjerning av plateepitel- eller basalcellekarsinom)
5. Ethvert screeninglaboratorieresultat utenfor det normale laboratoriereferanseområdet (som bekreftet ved gjentatt testing) og anses som klinisk signifikant av PI.
6. Tilstedeværelse av klinisk relevant immunsuppresjon fra, men ikke begrenset til, immunsvikttilstander som vanlig variabel hypogammaglobulinemi.
7. Bruk av eller planlegger å bruke systemiske immunsuppressive (f.eks. kortikosteroider på en hvilken som helst måte, metotreksat, azatioprin, ciklosporin) eller immunmodulerende medisiner (f.eks. interferon) under studien eller innen 5 halveringstider av individuelle midler eller innen 28 dager (det som er lengst ) før første studielegemiddeladministrering.
8. Bruk av eller planlegger å bruke midler (f.eks. grapefrukt og grapefruktprodukter) som har klinisk signifikant interaksjon med CYP3A4 eller bruk av medisiner som kan ha en betydelig innvirkning på organfunksjonen (f.eks. barbiturater, omeprazol, cimetidin) under studien eller innen 5 halveringstider av det enkelte middelet eller innen 28 dager (det som er lengst) før første studielegemiddeladministrering. Merk: tidsramme = 3 dager for grapefrukt og grapefruktprodukter eller annen mat/drikke (f.eks. pomelo) som kan ha en klinisk signifikant interaksjon med CYP3A4.
9. Anamnese med risikofaktorer for torsade de pointes (inkludert en familiehistorie med lang QT-syndrom eller plutselig hjertedød) eller klinisk signifikant arytmi.
10. Deltakeren planlegger å opereres mellom screening og EoS-besøket.
11. Positive testresultater for aktivt humant immunsviktvirus (HIV-1 eller HIV-2), hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-virus (HCV) antistoffer eller tuberkulose (TB) ved screeningbesøket.
12. Anamnese med latent eller aktiv TB-infeksjon, eller tegn eller symptomer som tyder på aktiv TB-infeksjon etter sykehistorie og/eller fysisk undersøkelse.
13. Estimert kreatininclearance < 60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen.
14. Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk de siste 2 årene definert som >21 enheter alkohol per uke for menn og >14 enheter alkohol per uke for kvinner. Der 1 enhet = 360 mL øl, 150 mL vin eller 30 mL brennevin.
15. Historie om alkoholforbruk de 4 dagene før dosering.
16. Positive rusmidler eller alkoholpustetestresultater ved screeningbesøket, dag -4 før itrakonazol-administrasjon (kun nominell kohort 11), eller ved innsjekking (dag -1).
17. Frivillig røyker mer enn 5 sigaretter eller tilsvarende per uke, og/eller frivillig er uvillig til å avstå fra røyking (inkludert bruk av alle tobakksprodukter eller nikotinholdige produkter, og røykeavvenningshjelpemidler som tyggegummi eller plaster) i 72 timer før dag. -4 (kun nominell kohort 11) eller innsjekking på dag -1 og gjennom hele fengselsperioden på studiestedet.
18. Bruk av reseptbelagte medisiner innen 14 dager eller minst 5 halveringstider av medisinen (avhengig av hva som er lengst) før den første studiemedikamentadministrasjonen, inkludert bruk av reseptfrie medisiner (inkludert urteprodukter, kosttilskudd, kosthold) hjelpemidler, vitamintilskudd, mineraler og hormontilskudd) innen 7 dager eller minst 5 halveringstider av medisinen (det som er lengst) før det første studiemedikamentet administrering, med unntak av orale prevensjonsmidler og sporadisk bruk av paracetamol (doser på 500 mg opptil hver 6. time eller maksimalt 2 g per dag i ikke mer enn 3 påfølgende dager i en uke).
19. Påvist klinisk signifikante (påkrevd intervensjon, f.eks. legevaktbesøk, adrenalinadministrasjon) allergiske reaksjoner (f.eks. mat-, legemiddel- eller atopiske reaksjoner, astmatiske episoder) som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre den frivilliges evne til å delta i rettssaken.
20. Kjent overfølsomhet overfor noen av ingrediensene i studien.
21. Bruk av inaktiverte vaksinasjoner innen 14 dager, eller levende vaksinasjoner innen 30 dager før første studielegemiddeladministrering.
22. For kvinner i fertil alder, en positiv serumgraviditetstest ved screeningbesøket eller en positiv uringraviditetstest (med bekreftende serumgraviditetstest) på dag -4 før administrering av itrakonazol (kun nominell kohort 11), eller ved innsjekking (dag -1).
23. Kvinner som ammer eller planlegger å amme når som helst i løpet av studien.
24. Donasjon av blod eller plasma innen 30 dager før første studielegemiddeladministrering, eller tap av fullblod på mer enn 500 ml innen 30 dager før første studielegemiddeladministrering, eller mottak av blodtransfusjon innen 1 år etter første studielegemiddeladministrering.
25. Mottak av et undersøkelsesmiddel i en annen klinisk utprøving innen 30 dager eller 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet (det som er lengst) før den første administrasjonen av studiemedikamentet.
26. Enhver annen tilstand eller tidligere terapi som etter etterforskerne mener ville gjøre den frivillige uegnet for denne studien, inkludert manglende evne til å samarbeide fullt ut med kravene i studieprotokollen eller sannsynlighet for manglende overholdelse av noen studiekrav.

27. Enhver historie med langvarig COVID-infeksjon (definert ved fortsettelse eller utvikling av nye symptomer 3 måneder etter den første SARS-CoV-2-infeksjonen, med disse symptomene som varer i minst 2 måneder uten annen forklaring).

    Ytterligere eksklusjonskriterier for kohort som kun evaluerer effekten av CYP3A4-hemming:

28. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikant overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på itrakonazol eller andre azolforbindelser, eller inaktive ingredienser.
29. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikant leversykdom.
30. Kreatininkinase > 1,5 x ULN ved screening eller på dag -1.