Estudio clínico destinado a evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de una administración única de ZE50-0134 en 5 niveles de dosis en voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

1. Debe haber dado su consentimiento informado por escrito antes de llevar a cabo cualquier actividad relacionada con el estudio y debe poder comprender la naturaleza completa y el propósito del ensayo, incluidos los posibles riesgos y efectos adversos.
2. Hombres y mujeres adultos, de 18 a 55 años (inclusive) en el momento de la proyección.
3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,0 y ≤ 32,0 kg/m2, con un peso corporal (al 1 decimal) ≥ 50,0 kg (hombres) o 45,0 kg (mujeres) en el momento del cribado.

4. Médicamente sano sin anomalías clínicamente significativas (en opinión del Investigador) en la visita de selección y antes de la dosificación en los momentos indicados en el Programa de Evaluaciones, que incluyen:

   1. Exploración física sin hallazgos clínicamente significativos.
   2. Presión arterial sistólica en el rango de 90 mm Hg a 160 mm Hg; presión arterial diastólica en el rango de 40 mm Hg a 95 mm Hg.
   3. Frecuencia cardíaca (FC) en el rango de 40 a 100 lpm después de 5 minutos en posición supina o semisupina
   4. Temperatura corporal (timpánica u oral) en el rango de 35,5°C a 37,7°C (inclusive).
   5. No hay hallazgos clínicamente significativos en las pruebas de química sérica, hematología, coagulación y análisis de orina a juicio del investigador, incluidos los siguientes hallazgos específicos:

   i. Recuento de hemoglobina y plaquetas dentro de los rangos normales (según los rangos estándar del laboratorio local), recuento de leucocitos (> 3,0 x 109/l), recuento de linfocitos (> 1,0 x 109/l) y recuento de neutrófilos (> 1,5 x 109/l) ii . AST, ALT y bilirrubina total <1,5 x LSN (nota: para los participantes con síndrome de Gilbert, se considera que el LSN es 2,9 mg/ml).

   III. Criterio de inclusión adicional para la cohorte que evalúa únicamente el efecto de la inhibición de CYP3A4: ALT, AST, ALP y gamma-glutamiltransferasa (GGT) deben ser normales (dentro del rango de referencia).

   F. ECG triplicado de 12 derivaciones (tomado después de que el voluntario haya estado en decúbito supino/semi-supino durante al menos 10 minutos) con un QTcF promedio ≤ 450 ms para hombres y ≤ 470 ms para mujeres y sin anomalías clínicamente significativas.

5. Las voluntarias deben:

   1. Estar en edad fértil, es decir, esterilizada quirúrgicamente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral al menos 6 semanas antes de la detección) o posmenopáusica (donde posmenopáusica se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa y una hormona folículo estimulante (FSH). ) nivel >40 UI/L en la visita de selección), o
   2. Si está en edad fértil, debe aceptar no donar óvulos, no intentar quedar embarazada y, si tiene relaciones sexuales con una pareja masculina, debe aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable desde la firma del formulario de consentimiento hasta al menos 30 días después. la última dosis del fármaco del estudio.
6. Los voluntarios masculinos deben aceptar no donar esperma y, si mantienen relaciones sexuales con una pareja femenina que podría quedar embarazada, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable desde la firma del formulario de consentimiento hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. .
7. Disponer de acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre.
8. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todas las evaluaciones del estudio y cumplir con el cronograma y las restricciones del protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas o neurológicas importantes, incluida cualquier enfermedad aguda o cirugía mayor en los últimos 3 meses que el IP determine que es clínicamente significativa. Nota: se permiten participantes con antecedentes de asma infantil completamente resuelta.
2. Infecciones agudas dentro de las 4 semanas anteriores al día -1 (cohortes nominales 1-10) o al día -4 (cohorte nominal 11), o infección actual que requiere antibióticos, antifúngicos, antiparasitarios o antivirales absorbidos sistémicamente.
3. Presencia o antecedentes de cualquier anomalía o enfermedad, incluida la cirugía gastrointestinal, que en opinión del IP pueda afectar la absorción, distribución, metabolismo o eliminación del fármaco del estudio. Nota: se pueden permitir participantes con síndrome de Gilbert, a discreción del IP (o delegado). Se pueden permitir participantes con antecedentes de colecistectomía a discreción del IP (o delegado).
4. Cualquier antecedente de enfermedad maligna en los últimos 5 años (excluye carcinoma de células escamosas o de células basales de piel resecado quirúrgicamente)
5. Cualquier resultado de laboratorio de detección fuera del rango normal de referencia de laboratorio (según lo confirmado mediante pruebas repetidas) y que el IP considere clínicamente significativo.
6. Presencia de inmunosupresión clínicamente relevante debido a, entre otras, condiciones de inmunodeficiencia como la hipogammaglobulinemia variable común.
7. Uso o planes de usar inmunosupresores sistémicos (p. ej., corticosteroides por cualquier vía, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o medicamentos inmunomoduladores (p. ej., interferón) durante el estudio o dentro de las 5 vidas medias del agente individual o dentro de los 28 días (lo que sea más largo ) antes de la primera administración del fármaco del estudio.
8. Uso o planes de uso de agentes (p. ej., pomelo y productos de pomelo) que tengan una interacción clínicamente significativa con CYP3A4 o el uso de cualquier medicamento que pueda tener un impacto significativo en la función de los órganos (p. ej., barbitúricos, omeprazol, cimetidina) durante el estudio o dentro de las 5 vidas medias del agente individual o dentro de los 28 días (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio. Nota: plazo = 3 días para pomelo y productos de pomelo u otros alimentos/bebidas (p. ej. pomelo) que puede tener una interacción clínicamente significativa con CYP3A4.
9. Antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes (incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte cardíaca súbita) o arritmia clínicamente significativa.
10. El participante planea someterse a una cirugía entre la selección y la visita de EoS.
11. Resultados positivos de las pruebas para el virus de la inmunodeficiencia humana activo (VIH-1 o VIH-2), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o la tuberculosis (TB) en la visita de selección.
12. Antecedentes de infección de tuberculosis latente o activa, o signos o síntomas que sugieran una infección de tuberculosis activa según el historial médico y/o el examen físico.
13. Aclaramiento de creatinina estimado < 60 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
14. Historial de abuso de drogas o alcohol en los últimos 2 años, definido como >21 unidades de alcohol por semana para hombres y >14 unidades de alcohol por semana para mujeres. Donde 1 unidad = 360 mL de cerveza, 150 mL de vino o 30 mL de licores.
15. Historial de consumo de alcohol en los 4 días previos a la dosificación.
16. Resultados positivos de la prueba de abuso de drogas o alcohol en el aliento en la visita de selección, el día -4 antes de la administración de itraconazol (solo cohorte nominal 11), o en el check-in (día -1).
17. El voluntario fuma más de 5 cigarrillos o su equivalente por semana, y/o el voluntario no está dispuesto a abstenerse de fumar (incluido el uso de todos los productos de tabaco o productos que contienen nicotina y ayudas para dejar de fumar, como chicles o parches) durante 72 horas antes del Día. -4 (solo cohorte nominal 11) o registrarse el día -1 y durante todo el período de confinamiento en el sitio del estudio.
18. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días o al menos 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio, incluido el uso de cualquier medicamento de venta libre (incluidos productos a base de hierbas, suplementos nutricionales, productos dietéticos). ayudas, suplementos vitamínicos, minerales y suplementos hormonales) dentro de los 7 días o al menos 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio, con la excepción de los anticonceptivos orales y el uso ocasional de paracetamol (dosis de 500 mg hasta cada 6 horas o 2 g por día como máximo durante no más de 3 días consecutivos en una semana).
19. Reacciones alérgicas demostradas clínicamente significativas (intervención requerida, por ejemplo, visita a la sala de emergencias, administración de epinefrina) (por ejemplo, alimentos, medicamentos o reacciones atópicas, episodios asmáticos) que, en opinión del investigador, interferirían con la capacidad del voluntario para participar en el juicio.
20. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes del fármaco del estudio.
21. Uso de cualquier vacuna inactivada dentro de los 14 días, o cualquier vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
22. Para las mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero positiva en la visita de selección o una prueba de embarazo en orina positiva (con prueba de embarazo en suero confirmatoria) el día -4 antes de la administración de itraconazol (solo cohorte 11 nominal), o en el check-in (día -1).
23. Mujeres que están amamantando o planean amamantar en cualquier momento durante el estudio.
24. Donación de sangre o plasma dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o pérdida de sangre total de más de 500 ml dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o recepción de una transfusión de sangre dentro de 1 año de la primera administración del fármaco del estudio.
25. Recibir un fármaco en investigación en otro ensayo clínico dentro de los 30 días o 5 vidas medias del agente en investigación (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio.
26. Cualquier otra condición o terapia previa que, en opinión de los investigadores, haría que el voluntario no fuera apto para este estudio, incluida la incapacidad de cooperar plenamente con los requisitos del protocolo del estudio o la probabilidad de incumplimiento de cualquiera de los requisitos del estudio.

27. Cualquier antecedente de infección prolongada por COVID (definida por la continuación o el desarrollo de nuevos síntomas 3 meses después de la infección inicial por SARS-CoV-2, y estos síntomas duraron al menos 2 meses sin otra explicación).

    Criterios de exclusión adicionales para la cohorte que evalúa únicamente el efecto de la inhibición de CYP3A4:

28. Historial o presencia de hipersensibilidad clínicamente significativa o reacción idiosincrásica al itraconazol u otros compuestos de azol, o cualquier ingrediente inactivo.
29. Historia o presencia de enfermedad hepática clínicamente significativa.
30. Creatinina quinasa> 1,5 x LSN en el momento de la selección o el día -1.