Kliininen tutkimus, jonka tavoitteena on arvioida ZE50-0134:n kerta-annoksen turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa viidellä annostasolla terveillä vapaaehtoisilla

Sisällön kriteerit:

1. Hänen on täytynyt antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimien suorittamista, ja hänen on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen koko luonne ja tarkoitus, mukaan lukien mahdolliset riskit ja haittavaikutukset.
2. Aikuiset miehet ja naiset, 18-55-vuotiaat (mukaan lukien) seulonnassa.
3. Painoindeksi (BMI) ≥ 18,0 ja ≤ 32,0 kg/m2, ruumiinpaino (1 desimaalin tarkkuudella) ≥ 50,0 kg (miehet) tai 45,0 kg (naiset) seulonnassa.

4. Lääketieteellisesti terve ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia (tutkijan mielestä) seulontakäynnillä ja ennen annostusta Arviointiaikataulussa ilmoitettuina ajankohtina, mukaan lukien:

   1. Fyysinen tutkimus ilman kliinisesti merkittäviä löydöksiä.
   2. Systolinen verenpaine välillä 90 mmHg - 160 mmHg; diastolinen verenpaine välillä 40-95 mmHg.
   3. Syke (HR) välillä 40-100 lyöntiä minuutissa 5 minuutin makuu- tai puolimakuuasennossa
   4. Kehonlämpö (tympaniaalinen tai suun kautta) 35,5–37,7 °C (mukaan lukien).
   5. Ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä seerumin kemiallisissa, hematologisissa, hyytymis- ja virtsaanalyyseissä tutkijan arvioiden mukaan, mukaan lukien seuraavat erityiset löydökset:

   i. Hemoglobiini- ja verihiutaleiden määrä normaaleissa rajoissa (paikallisen laboratorion standardirajojen mukaan), valkosolujen määrä (> 3,0 x 109/l), lymfosyyttien määrä (> 1,0 x 109/l) ja neutrofiilien määrä (> 1,5 x 109/l) ii . ASAT, ALAT ja kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN (huomaa: Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla ULN:n katsotaan olevan 2,9 mg/ml).

   iii. Lisäkriteeri kohortin arvioimiseksi vain CYP3A4:n eston vaikutuksesta: ALT-, ASAT-, ALP- ja gammaglutamyylitransferaasi (GGT) -arvojen on oltava normaaleja (vertailualueen sisällä).

   f. Kolminkertainen 12-kytkentäinen EKG (otettu sen jälkeen, kun vapaaehtoinen on ollut makuuasennossa/puolimakassa vähintään 10 minuuttia), keskimääräinen QTcF ≤ 450 ms miehillä ja ≤ 470 ms naisilla eikä kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia.

5. Naispuolisten vapaaehtoisten tulee:

   1. Olla ei-hedelmällinen eli kirurgisesti steriloitu (kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto vähintään 6 viikkoa ennen seulontaa) tai postmenopausaalinen (jossa postmenopausaaliseksi määritellään kuukautisten puuttuminen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä, ja follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) ) taso >40 IU/L seulontakäynnillä), tai
   2. Hedelmällisessä iässä olevan tulee suostua olemaan luovuttamatta munasoluja, olemaan yrittämättä tulla raskaaksi ja jos hän on sukupuoliyhteydessä miespuolisen kumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 30 päivään asti. tutkimuslääkkeen viimeinen annos.
6. Vapaaehtoisten miespuolisten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä ja jos he ovat sukupuoliyhteydessä naispuolisen kumppanin kanssa, joka voi tulla raskaaksi, heidän on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. .
7. Varaa sopiva laskimopääsy verinäytteitä varten.
8. Ole halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia tutkimusarviointeja ja noudattamaan protokollan aikataulua ja rajoituksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Merkittävän kardiovaskulaarisen, keuhkon, maksan, munuaisten, hematologisen, maha-suolikanavan, endokriinisen, immunologisen, dermatologisen tai neurologisen sairauden historia tai esiintyminen, mukaan lukien mikä tahansa akuutti sairaus tai suuri leikkaus viimeisen kolmen kuukauden aikana, jonka PI on määrittänyt kliinisesti merkittäväksi. Huomautus: osallistujat, joilla on ollut lapsuuden astma täysin parantunut, ovat sallittuja.
2. Akuutit infektiot 4 viikon sisällä ennen päivää -1 (nimelliset kohortit 1-10) tai päivää -4 (nimellinen kohortti 11) tai nykyinen infektio, joka vaatii systeemisesti imeytyvää antibiootti-, sieni-, lois- tai viruslääkkeitä.
3. Mikä tahansa poikkeavuus tai sairaus, mukaan lukien maha-suolikanavan leikkaus, joka PI:n mielestä voi vaikuttaa tutkittavan lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen, metaboliaan tai eliminoitumiseen, on olemassa tai on aiemmin ollut. Huomautus: osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, voidaan sallia PI:n (tai edustajan) harkinnan mukaan. Osallistujat, joilla on ollut kolekystektomia, voidaan sallia PI:n (tai valtuutetun) harkinnan mukaan.
4. Mikä tahansa pahanlaatuinen sairaus viimeisen 5 vuoden aikana (ei sisällä kirurgisesti leikattua ihon okasolusyöpää tai tyvisolusyöpää)
5. Kaikki seulontalaboratoriotulokset, jotka ovat normaalin laboratorion vertailualueen ulkopuolella (jotka vahvistettiin toistuvissa testeissä) ja PI:n katsomia kliinisesti merkittävinä.
6. Kliinisesti merkityksellinen immunosuppressio, joka johtuu, mutta ei niihin rajoittuen, immuunikatotiloista, kuten tavallisesta muuttuvasta hypogammaglobulinemiasta.
7. Systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden (esim. kortikosteroidit millä tahansa reitillä, metotreksaatti, atsatiopriini, syklosporiini) tai immunomoduloivien lääkkeiden (esim. interferoni) käyttö tai aikoo käyttää tutkimuksen aikana tai yksittäisen aineen 5 puoliintumisajan sisällä tai 28 päivän sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
8. Sellaisten aineiden (esim. greippi ja greippituotteet), joilla on kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta CYP3A4:n kanssa, tai sellaisten lääkkeiden käyttö, joilla voi olla merkittävä vaikutus elinten toimintaan (esim. barbituraatit, omepratsoli, simetidiini) tutkimuksen aikana tai aikoo käyttää niitä yksittäisen aineen 5 puoliintumisajan sisällä tai 28 päivän sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa. Huomautus: aikaväli = 3 päivää greipeille ja greippituotteille tai muille ruoille/juomille (esim. pomelo), joilla voi olla kliinisesti merkittävä yhteisvaikutus CYP3A4:n kanssa.
9. Aiemmat torsade de pointes -oireyhtymän riskitekijät (mukaan lukien suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai äkillinen sydänkuolema) tai kliinisesti merkittävä rytmihäiriö.
10. Osallistuja suunnittelee leikkausta seulonnan ja EoS-käynnin välillä.
11. Positiiviset testitulokset aktiiviselle ihmisen immuunikatovirukselle (HIV-1 tai HIV-2), hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille tai tuberkuloosille (TB) seulontakäynnillä.
12. Aiempi piilevä tai aktiivinen tuberkuloosiinfektio tai merkit tai oireet, jotka viittaavat aktiiviseen tuberkuloosiinfektioon sairaushistorian ja/tai fyysisen tutkimuksen perusteella.
13. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavaa käyttäen.
14. Huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö historiassa viimeisen 2 vuoden aikana, miehillä yli 21 alkoholiyksikköä viikossa ja naisilla > 14 alkoholiyksikköä viikossa. Missä 1 yksikkö = 360 ml olutta, 150 ml viiniä tai 30 ml väkevää alkoholia.
15. Alkoholin käyttöhistoria 4 päivän aikana ennen annosta.
16. Positiiviset huumeiden väärinkäytön tai alkoholin hengitystestin tulokset seulontakäynnillä, päivänä -4 ennen itrakonatsolin antoa (vain nimellinen kohortti 11) tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä -1).
17. Vapaaehtoinen polttaa yli 5 savuketta tai vastaavaa viikossa ja/tai vapaaehtoinen ei ole halukas pidättäytymään tupakoinnista (mukaan lukien kaikkien tupakkatuotteiden tai nikotiinipitoisten tuotteiden käyttö ja tupakoinnin lopettamiseen tarkoitettujen apuvälineiden, kuten purukumi tai laastarit) 72 tuntia ennen päivää -4 (vain nimellinen kohortti 11) tai sisäänkirjautuminen päivänä -1 ja koko synnytysjakson ajan tutkimuspaikalla.
18. Reseptilääkkeiden käyttö 14 päivän tai vähintään 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, mukaan lukien reseptivapaan lääkkeen käyttö (mukaan lukien kasviperäiset tuotteet, ravintolisät, ruokavalio apuaineet, vitamiinilisät, kivennäisaineet ja hormonilisät) 7 päivän tai vähintään 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, lukuun ottamatta suun kautta ehkäisyvälineet ja satunnainen parasetamolin käyttö (annos 500 mg 6 tunnin välein tai enintään 2 g päivässä enintään 3 peräkkäisenä päivänä viikossa).
19. Osoittaneet kliinisesti merkittäviä (tarpeellinen interventio, esim. ensiapukäynti, epinefriinin antaminen) allergisia reaktioita (esim. ruoka-, lääke- tai atooppiset reaktiot, astmakohtaukset), jotka tutkijan mielestä häiritsisivät vapaaehtoisen kykyä osallistua oikeudenkäyntiä.
20. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle.
21. Kaikkien inaktivoitujen rokotusten käyttö 14 päivän sisällä tai elävien rokotusten käyttö 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
22. Hedelmällisessä iässä oleville naisille positiivinen seerumin raskaustesti seulontakäynnillä tai positiivinen virtsan raskaustesti (vahvistava seerumin raskaustesti) päivänä -4 ennen itrakonatsolin antoa (vain nimellinen kohortti 11) tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä) -1).
23. Naiset, jotka imettävät tai suunnittelevat imetystä milloin tahansa tutkimuksen aikana.
24. Veren tai plasman luovutus 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa tai yli 500 ml:n kokoveren menetys 30 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa tai verensiirto 1 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta.
25. Tutkimuslääkkeen saaminen toisessa kliinisessä tutkimuksessa 30 päivän tai 5 tutkittavan aineen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
26. Mikä tahansa muu tila tai aikaisempi hoito, joka tutkijoiden mielestä tekisi vapaaehtoisesta sopimattoman tähän tutkimukseen, mukaan lukien kyvyttömyys toimia täysin yhteistyössä tutkimusprotokollan vaatimusten kanssa tai todennäköisyys, että tutkimusvaatimuksia ei noudateta.

27. Mikä tahansa pitkä COVID-infektio (määritelty uusien oireiden jatkumisena tai kehittymisenä 3 kuukautta alkuperäisen SARS-CoV-2-infektion jälkeen, ja nämä oireet kestävät vähintään 2 kuukautta ilman muuta selitystä).

    Muut poissulkemiskriteerit kohortille, joka arvioi vain CYP3A4:n eston vaikutusta:

28. Kliinisesti merkittävä yliherkkyys tai idiosynkraattinen reaktio itrakonatsolille tai muille atsoliyhdisteille tai joillekin inaktiivisille aineosille.
29. Kliinisesti merkittävä maksasairaus tai sen olemassaolo.
30. Kreatiniinikinaasi > 1,5 x ULN seulonnassa tai päivänä -1.