Klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer einzelnen Verabreichung von ZE50-0134 in 5 Dosisstufen bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

1. Sie müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben, bevor studienbezogene Aktivitäten durchgeführt werden, und Sie müssen in der Lage sein, die volle Art und den Zweck der Studie, einschließlich möglicher Risiken und Nebenwirkungen, zu verstehen.
2. Erwachsene Männer und Frauen im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screenings.
3. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,0 und ≤ 32,0 kg/m2, mit einem Körpergewicht (auf eine Dezimalstelle genau) ≥ 50,0 kg (Männer) bzw. 45,0 kg (Frauen) beim Screening.

4. Medizinisch gesund ohne klinisch signifikante Anomalien (nach Meinung des Prüfarztes) beim Screening-Besuch und vor der Dosierung zu den im Bewertungsplan angegebenen Zeitpunkten, einschließlich:

   1. Körperliche Untersuchung ohne klinisch bedeutsame Befunde.
   2. Systolischer Blutdruck im Bereich von 90 mm Hg bis 160 mm Hg; diastolischer Blutdruck im Bereich von 40 mm Hg bis 95 mm Hg.
   3. Herzfrequenz (HF) im Bereich von 40 bis 100 Schlägen pro Minute nach 5 Minuten in Rücken- oder Halbrückenlage
   4. Körpertemperatur (Trommelfell oder oral) im Bereich von 35,5 °C bis 37,7 °C (einschließlich).
   5. Keine klinisch signifikanten Befunde bei Serumchemie-, Hämatologie-, Gerinnungs- und Urinanalysetests nach Beurteilung durch den Prüfer, einschließlich der folgenden spezifischen Befunde:

   ich. Hämoglobin- und Thrombozytenzahl innerhalb normaler Bereiche (gemäß den Standardbereichen des örtlichen Labors), Leukozytenzahl (> 3,0 x 109/l), Lymphozytenzahl (> 1,0 x 109/l) und Neutrophilenzahl (> 1,5 x 109/l) ii . AST, ALT und Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (Hinweis: Bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom wird ein ULN von 2,9 mg/ml angenommen).

   iii. Zusätzliches Einschlusskriterium für die Kohortenbewertung der Wirkung nur der CYP3A4-Hemmung: ALT, AST, ALP und Gamma-Glutamyltransferase (GGT) müssen normal sein (innerhalb des Referenzbereichs).

   F. Dreifaches 12-Kanal-EKG (aufgenommen, nachdem der Freiwillige mindestens 10 Minuten lang auf dem Rücken/halb auf dem Rücken lag) mit einem durchschnittlichen QTcF ≤ 450 ms für Männer und ≤ 470 ms für Frauen und ohne klinisch signifikante Anomalien.

5. Weibliche Freiwillige müssen:

   1. Nicht gebärfähig sein, d. h. chirurgisch sterilisiert (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie mindestens 6 Wochen vor dem Screening) oder postmenopausal (wobei postmenopausal definiert ist als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und ein follikelstimulierendes Hormon (FSH) sein ) Wert >40 IU/L beim Screening-Besuch) oder
   2. Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie zustimmen, keine Eizellen zu spenden, keinen Versuch zu unternehmen, schwanger zu werden, und müssen, wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner haben, zustimmen, ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 30 Tage danach eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden die letzte Dosis des Studienmedikaments.
6. Männliche Freiwillige müssen zustimmen, kein Sperma zu spenden und, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin haben, die schwanger werden könnte, ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden .
7. Für die Blutentnahme muss ein geeigneter venöser Zugang vorhanden sein.
8. Seien Sie bereit und in der Lage, alle Studienbewertungen einzuhalten und den Protokollplan und die Einschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese oder Vorhandensein einer signifikanten kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, renalen, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, immunologischen, dermatologischen oder neurologischen Erkrankung, einschließlich aller akuten Erkrankungen oder größeren chirurgischen Eingriffe innerhalb der letzten 3 Monate, die vom PI als klinisch signifikant eingestuft wurden. Hinweis: Zugelassen sind Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von vollständig abgeklungenem Asthma im Kindesalter.
2. Akute Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Tag -1 (nominale Kohorte 1-10) oder Tag -4 (nominale Kohorte 11) oder aktuelle Infektion, die systemisch absorbierte antibiotische, antimykotische, antiparasitäre oder antivirale Medikamente erfordert.
3. Vorliegen oder Vorgeschichte von Anomalien oder Krankheiten, einschließlich Magen-Darm-Operationen, die nach Ansicht des Studienleiters die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen können. Hinweis: Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können nach Ermessen des PI (oder Delegierten) zugelassen werden. Teilnehmer mit einer Cholezystektomie in der Vorgeschichte können nach Ermessen des PI (oder Delegierten) zugelassen werden.
4. Jegliche Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen in den letzten 5 Jahren (ausgenommen chirurgisch resezierte Plattenepithelkarzinome der Haut oder Basalzellkarzinome)
5. Jedes Screening-Laborergebnis, das außerhalb des normalen Laborreferenzbereichs liegt (wie durch wiederholte Tests bestätigt) und vom PI als klinisch signifikant erachtet wird.
6. Vorliegen einer klinisch relevanten Immunsuppression aufgrund von, aber nicht beschränkt auf, Immunschwächezuständen wie häufig variabler Hypogammaglobulinämie.
7. Verwendung oder geplante Anwendung systemischer immunsuppressiver (z. B. Kortikosteroide auf beliebigem Weg, Methotrexat, Azathioprin, Cyclosporin) oder immunmodulierender Medikamente (z. B. Interferon) während der Studie oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des einzelnen Wirkstoffs oder innerhalb von 28 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). ) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
8. Verwendung oder geplante Verwendung von Wirkstoffen (z. B. Grapefruit und Grapefruitprodukten), die eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit CYP3A4 haben, oder Verwendung von Medikamenten, die einen signifikanten Einfluss auf die Organfunktion haben könnten (z. B. Barbiturate, Omeprazol, Cimetidin) während der Studie oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des einzelnen Wirkstoffs oder innerhalb von 28 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Hinweis: Zeitrahmen = 3 Tage für Grapefruit und Grapefruitprodukte oder andere Lebensmittel/Getränke (z. B. Pampelmuse), die eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit CYP3A4 haben kann.
9. Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes (einschließlich einer Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod) oder klinisch signifikanter Arrhythmie.
10. Der Teilnehmer plant eine Operation zwischen dem Screening und dem EoS-Besuch.
11. Positive Testergebnisse für aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV-1 oder HIV-2), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder Tuberkulose (TB) beim Screening-Besuch.
12. Vorgeschichte einer latenten oder aktiven Tuberkuloseinfektion oder Anzeichen oder Symptome, die bei der Anamnese und/oder körperlichen Untersuchung auf eine aktive Tuberkuloseinfektion hinweisen.
13. Geschätzte Kreatinin-Clearance < 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel.
14. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 2 Jahren, definiert als >21 Einheiten Alkohol pro Woche für Männer und >14 Einheiten Alkohol pro Woche für Frauen. Wobei 1 Einheit = 360 ml Bier, 150 ml Wein oder 30 ml Spirituosen.
15. Vorgeschichte des Alkoholkonsums in den 4 Tagen vor der Dosierung.
16. Positive Drogen- oder Alkohol-Atemtestergebnisse beim Screening-Besuch, Tag -4 vor der Verabreichung von Itraconazol (nur nominale Kohorte 11) oder beim Check-in (Tag -1).
17. Der Freiwillige raucht mehr als 5 Zigaretten oder gleichwertiges Produkt pro Woche und/oder der Freiwillige ist nicht bereit, 72 Stunden vor dem Tag auf das Rauchen zu verzichten (einschließlich der Verwendung aller Tabakprodukte oder nikotinhaltiger Produkte sowie von Hilfsmitteln zur Raucherentwöhnung wie Kaugummis oder Pflaster). -4 (nur nominelle Kohorte 11) oder Check-in am Tag -1 und während der gesamten Haftzeit am Studienort.
18. Verwendung verschreibungspflichtiger Medikamente innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, einschließlich der Verwendung rezeptfreier Medikamente (einschließlich pflanzlicher Produkte, Nahrungsergänzungsmittel, Diät). Hilfsmittel, Vitaminpräparate, Mineralien und Hormonpräparate) innerhalb von 7 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, mit Ausnahme von oralen Kontrazeptiva und gelegentlich Verwendung von Paracetamol (Dosen von 500 mg bis zu alle 6 Stunden oder maximal 2 g pro Tag an nicht mehr als 3 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Woche).
19. Nachgewiesene klinisch signifikante (erforderliche Intervention, z. B. Besuch in der Notaufnahme, Verabreichung von Adrenalin) allergische Reaktionen (z. B. Nahrungsmittel-, Arzneimittel- oder atopische Reaktionen, asthmatische Episoden), die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahmefähigkeit des Freiwilligen beeinträchtigen würden der Prozess.
20. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe des Studienmedikaments.
21. Verwendung von inaktivierten Impfungen innerhalb von 14 Tagen oder von Lebendimpfungen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
22. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein positiver Serumschwangerschaftstest beim Screening-Besuch oder ein positiver Urinschwangerschaftstest (mit bestätigendem Serumschwangerschaftstest) am Tag -4 vor der Verabreichung von Itraconazol (nur nominale Kohorte 11) oder beim Check-in (Tag -1).
23. Frauen, die zu irgendeinem Zeitpunkt der Studie stillen oder stillen möchten.
24. Spende von Blut oder Plasma innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Verlust von mehr als 500 ml Vollblut innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb eines Jahres nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
25. Erhalt eines Prüfpräparats in einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
26. Jede andere Erkrankung oder vorherige Therapie, die nach Ansicht der Prüfärzte den Freiwilligen für diese Studie ungeeignet machen würde, einschließlich der Unfähigkeit, vollständig mit den Anforderungen des Studienprotokolls zusammenzuarbeiten, oder der Wahrscheinlichkeit der Nichteinhaltung von Studienanforderungen.

27. Jede Vorgeschichte einer langen COVID-Infektion (definiert durch das Fortbestehen oder die Entwicklung neuer Symptome 3 Monate nach der ersten SARS-CoV-2-Infektion, wobei diese Symptome ohne andere Erklärung mindestens 2 Monate anhalten).

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für Kohorten, die nur die Wirkung der CYP3A4-Hemmung bewerten:

28. Vorgeschichte oder Vorliegen einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeit oder eigenwilligen Reaktion auf Itraconazol oder andere Azolverbindungen oder andere inaktive Inhaltsstoffe.
29. Anamnese oder Vorliegen einer klinisch signifikanten Lebererkrankung.
30. Kreatininkinase > 1,5 x ULN beim Screening oder am Tag -1.