Studie XS-04 u pacientů s relapsovanými nebo refrakterními hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení

Pacienti musí splňovat všechny následující podmínky, které mají být zapsány:

• Dobrovolně se účastní klinického hodnocení a podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
• Věk ≥ 18 let, ≤ 75 let, bez ohledu na pohlaví.
• Fáze eskalace dávky: Pacienti s zralými maligními nádory B-buňkami potvrzenými histopatologií podle klasifikace Světové zdravotnické organizace 2017 (WHO), kteří selhali stávající léčbu a nemají vhodné možnosti léčby a mají indikace léčby.

Fáze expanze dávky: Pacienti s B-buněčným lymfomem potvrzeni histopatologií podle klasifikace 2017 (Cohort 1 zahrnuje pacienty s DLBCL, kohorta 2 zahrnuje další pacienty s lymfomem B-buněk) a pacienti s myeloidními nádory potvrzenými podle klasifikace 2016 (klasifikace 2016 ( kohorta 3 zahrnuje pacienty s AML, MDS).

Splňte následující kritéria specifická pro nemoc (typy nádorů, které nejsou uvedeny níže, budou projednány sponzor a vyšetřovatelé, aby se rozhodli, zda je lze zapsat):

1. U indolentního B-NHL (folikulární lymfom [FL], lymfom marginální zóny [MZL] a Waldenström makroglobulinémie [Wm]) museli dostávat alespoň dvě řádky systémové terapie, včetně alespoň jedné řady kombinované terapie obsahující anti- Protilátky CD20; U chronické lymfocytární leukémie/malého lymfocytárního lymfomu (CLL/SLL) musí pacienti dostávat alespoň dvě linie systémové terapie, včetně inhibitorů BTK nebo inhibitorů BCL-2; U MCL musí pacienti dostávat alespoň dvě linie systémové terapie (včetně anti-CD20 protilátek, inhibitorů BTK atd.); U agresivního B-NHL (DLBCL) museli pacienti selhat nebo relaptovat po alespoň dvou řádcích systémové terapie a nejsou vhodné pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
2. Pro AML, diagnostikované podle klasifikace Světové zdravotnické organizace 2016 (WHO), splňuje definici relapsovaného/refrakterního podle „čínských pokynů pro diagnostiku a léčbu relapsované/refrakterní akutní myeloidní leukémie (vydání 2021)“;

3. Pro MDS patologicky potvrzené MDS splňující klasifikační kritéria WHO 2016; a hodnocení prognostického bodování systému jako střední k vysokému riziku (skóre IPSS-R> 3), relapsované nebo refrakterní;

   • Pacienti s lymfomem B-buněk musí mít alespoň jednu radiograficky měřitelnou lézi (tj. Lymfatická uzlina s dlouhým průměrem [LDI]> 1,5 cm, extranodální léze s LDI> 1,0 cm).
   • Pacienti musí být ochotni podstoupit aspiraci kostní dřeně a/nebo biopsie kostní dřeně.
   • Skóre ECOG 0-1 pro fázi eskalace dávky; 0-2 pro fázi rozšíření dávky.
   • Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
   • U maligních nádorů B-buněk B-buněk musí během screeningového období existovat dostatečná kostní dřeň, která není závislá na podpoře růstového faktoru, podle místních laboratorních referenčních rozsahů takto:

A. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/l (pacienti s neutrofily <1,0 × 10^9/l v důsledku infiltrace kostní dřeně lymfomu mohou být zapsáni na diskrétnost vyšetřovatele); b. Destičky ≥ 75 × 10^9/l (fáze eskalace dávky), destičky ≥ 50 × 10^9/l (fáze expanze dávky), žádná transfúze do 14 dnů před první dávkou; C. Hemoglobin ≥ 80 g/l. Pro AML musí být počet bílých krvinek (WBC) ≤ 20 × 10^9/l (ošetření hydroxykarbamidem pro snížení bílých krvinek).

• Přiměřená funkce orgánů, s laboratorními testy v rámci následujících požadavků do 7 dnů před první dávkou:

  1. Funkce jater: Aspartát sérového aminotransferázy (AST), alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × Uln, celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN); Pokud dojde k zapojení jater, AST, alt ≤ 5 × Uln; Celkový bilirubin ≤ 3 × Uln;
  2. Funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle vzorce Cockcroft-Gault;
  3. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × Uln; Aktivovaný částečný čas tromboplastinu (APTT) ≤1,5 ​​× Uln.
• Pacienti s plodným potenciálem musí mít test negativního těhotenství v séru do 7 dnů před první dávkou během období screeningu. Pacienti musí souhlasit s použitím spolehlivých metod antikoncepce při podpisu formuláře informovaného souhlasu do 3 měsíců po poslední dávce. Mezi ně patří, ale nejsou omezeny na: abstinence, mužská vazektomie, chirurgie žen sterilizace, účinné intrauterinní antikoncepční zařízení, účinné antikoncepční léky.
• Pacienti musí být schopni dodržovat studijní postupy a návštěvy specifikované na protokol.

Kritéria vyloučení

Pacienti, kteří splňují některou z následujících podmínek, nejsou způsobilí pro tuto klinickou studii:

• Burkitt lymfom/leukémie, myelom plazmatických buněk, plazmablastický lymfom.
• Akutní promyelocytární leukémie (APL) nebo BCR-ABL pozitivní pacienti s AML nebo pacienti s anamnézou myeloproliferativních novotvarů (MPN).
• Použití jiných cytotoxických léčiv, vyšetřovacích léčiv nebo jiných protinádorových léků do 14 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijního léčiva (podle toho, co je kratší) (s výjimkou hydroxykarbamidu a leukaferézy). Pacienti, kteří dostávali imunoterapii nádoru, protilátky nebo peptidovou protinádorovou léčbu do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva.
• Pacienti, kteří podstoupili terapeutickou chirurgii jinou než diagnostickou, biopsii nebo drenážní postupy do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva, nebo u nichž se očekává, že během studie podstoupí významnou chirurgii. U pacientů, kteří podstoupili postupy drenáže (např. Hrodiska, biliární atd.) A/nebo umístění drenážních zkumavek do 4 týdnů před studijním lékem, musí být podstatně vyřešeny související příznaky/příznaky a není nutné žádné profylaktické/terapeutické použití antibiotik. .
• Systémová radioterapie do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva.
• Nevyřešené toxické reakce z předchozích protinádorových ošetření (> NCI-CTCAE 5.0 Stupeň 1), alopecie, pigmentace, neurotoxicita nebo jiné toxicity hodnocené vyšetřovatelem jako chronickou a neovlivňující bezpečnost studijního léčiva, odhodlána do NCI-CTCAE 5.0 stupně 2. nebo níže jsou povoleny k zápisu.
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk; Autologní transplantace kmenových buněk nebo adoptivní terapie imunitní buňky do 3 měsíců před první dávkou studijního léčiva (zralý b-buňka maligní pacienty s nádorem) nebo do 6 měsíců (pacienti AML, MDS).
• Pacienti s lymfomem/leukémií zahrnující centrální nervový systém (CNS).
• Dysfagie nebo anamnéza těžkého gastrointestinálního onemocnění (např. Aktivní zánětlivé onemocnění střev, gastrointestinální perforace) se symptomy, které nelze přiměřeně kontrolovat; nebo gastrointestinální onemocnění ovlivňující absorpci léčiva (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ileus, syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční podmínky.
• Pacienti s oční spojivkou, lézemi rohovky (mohou být zapsáni po léčbě očních lézí).

• Pacienti s aktivními nebo nestabilními kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními chorobami, včetně, ale nejen:

  1. Závažný srdeční rytmus nebo abnormality vedení vyžadující klinický zásah;
  2. Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, nestabilní angina, koronární/periferní tepna bypass roubování, mozkový infarkt, mozkový krvácení, plicní embolie, plicní embolie, do 6 měsíců do 6 měsíců do 6 měsíců před první dávkou;
  3. Klasifikace funkcí srdce New York Heart Association (NYHA);
  4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50%;
  5. Přítomnost torsades de pointes, vrozený dlouhý qt syndrom;
  6. Qtcf> 450ms (muž) nebo> 470 mms (žena);
  7. Nekontrolovaná hypertenze navzdory optimální léčbě (definovaný jako systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg při kontrole léků).
• Historie intersticiálního onemocnění plic (ILD), plicní intersticiální fibróza; nebo důkaz aktivní pneumonie při skenování hrudníku během screeningového období.
• Pacienti s vrozenými onemocněními imunitního nedostatku nebo aktivní autoimunitní onemocnění, včetně, ale nejen na aktivní a nekontrolovanou autoimunitní cytopenii, přetrvávající 2 týdny nebo déle, včetně autoimunitní hemolytické anémie a idiopatického trombocytopenického purpury.
• Pacienti s koagulopatií (např. Hemofilií).
• V současné době užívá antikoagulační léky.
• Historie závažných alergií nebo alergií na jakékoli aktivní nebo neaktivní složky studijního léčiva.
• Nekontrolovaná systémová infekce (virová, bakteriální, plísňová) do dvou týdnů před první dávkou studijního léčiva; Pozitivní antigen povrchu hepatitidy B a DNA viru hepatitidy B přesahující 1000 IU/ml; Protilátka viru hepatitidy C (HCV) pozitivní nebo HCV RNA pozitivní; Virus viru lidské imunodeficience (HIV) protilátka pozitivní.
• Pacienti s jinými primárními maligními novotvary mohou být zapsány následující podmínky: vyléčené a zcela vyříznuté rakoviny bazálních buněk a spinocelulárních rakoviny kůže, zcela vyříznuté karcinom in situ jakéhokoli typu.
• Je třeba pokračovat v používání systémových imunosupresiv nebo systémových kortikosteroidů (≥ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu jiných kortikosteroidů) do dvou týdnů před studijním lékem.
• Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A do dvou týdnů před první dávkou.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Jakákoli jiná těžká nebo nekontrolovaná akutní nebo chronická onemocnění nebo abnormalita laboratorního testu nebo jiných důvodů považovaných za nevhodné pro účast v této klinické studii vyšetřovatelem.