Исследование XS-04 у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями

Критерии включения

Пациенты должны соответствовать всем следующим состояниям, которые будут зачислены:

• Добровольно участвуйте в клиническом испытании и подпишите форму информированного согласия (ICF).
• Возраст ≥18 лет, ≤75 лет, независимо от пола.
• Фаза эскалации дозы: пациенты с зрелыми B-клеточными злокачественными опухолями, подтвержденными гистопатологией в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения 2017 года (ВОЗ), которые провалили существующие методы лечения и не имеют подходящих вариантов лечения и имеют показания лечения.

Фаза расширения дозы. Пациенты с B-клеточной лимфомой, подтвержденные гистопатологией в соответствии с классификацией ВОЗ в 2017 году (в составе пациентов с DLBCL, когорта 2 включает в себя других пациентов с лимфомой B-клеток), а пациенты с миелоидными опухолями подтверждены в соответствии с классификацией ВОЗ 2016 года ( Когорта 3 включает в себя AML, пациенты с MDS).

Совместите следующие критерии, специфичные для заболевания (спонсор и следователи обсуждаются типы опухолей, будут обсуждаться, можно ли решить, можно ли их зачислять):

1. Для индолентной B-NHL (фолликулярная лимфома [FL], лимфома маргинальной зоны [MZL] и макроглобулинемия Waldenström [WM]) пациенты должны были получать как минимум две линии системной терапии, включая по крайней мере одну линию комбинированной терапии, содержащей анти- CD20 антитела; Для хронической лимфоцитарной лейкозы/малой лимфоцитарной лимфомы (CLL/SLL) пациенты должны были получать как минимум две линии системной терапии, включая ингибиторы BTK или ингибиторы BCL-2; Для MCL пациенты должны были получать как минимум две линии системной терапии (включая антитела против CD20, ингибиторы BTK и т. Д.); Для агрессивного B-NHL (DLBCL) пациенты должны были потерпеть неудачу или рецидивировать, по крайней мере, после двух линий системной терапии и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
2. Для AML, диагностирована в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения 2016 года, соответствует определению рецидивов/рефрактерности в соответствии с «китайскими рекомендациями для диагностики и лечения рецидивирующей/рефрактерной острой миелоидной лейкемии (издание 2021 года)»;

3. Для MDS патологически подтвердил MDS, соответствующие критериям классификации ВОЗ 2016 года; и прогностическая оценка системы оценки как промежуточного до высокого риска (оценка IPSS-R> 3), рецидивирование или рефрактерный;

   • У пациентов с лимфомой В-клеток должен быть по крайней мере одно рентгенологическое измеримое поражение (то есть лимфатический узел с длинным диаметром [LDI]> 1,5 см, экстранодальное поражение с LDI> 1,0 см).
   • Пациенты должны быть готовы пройти аспирацию костного мозга и/или биопсию костного мозга.
   • Оценка ECOG 0-1 для фазы эскалации дозы; 0-2 для фазы расширения дозы.
   • Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев.
   • Для зерных опухолей B-клеток в течение периода скрининга должно быть достаточное количество костного мозга, не зависящего от поддержки факторов роста в соответствии с местными лабораторными эталонными диапазонами, следующим образом:

а Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/л (пациенты с нейтрофилами <1,0 × 10^9/л из -за инфильтрации костного мозга лимфомы могут быть включены по усмотрению исследователя); беременный Тромбоциты ≥75 × 10^9/л (фаза эскалации дозы), тромбоциты ≥50 × 10^9/л (фаза расширения дозы), отсутствие переливания в течение 14 дней до первой дозы; в Гемоглобин ≥80 г/л. Для AML количество лейкоцитов (WBC) должно составлять ≤20 × 10^9/л (лечение гидроксикарбамидом для снижения лейкоцитов) разрешено).

• Адекватная функция органов с лабораторными испытаниями в течение следующих требований в течение 7 дней до первой дозы:

  1. Функция печени: сывороточная аспартат -аминотрансфераза (AST), аланин аминотрансфераза (ALT) ≤2,5 × ULN, общий билирубин ≤1,5 ​​× верхний предел нормального (ULN); Если есть вовлечение печени, AST, Alt ≤5 × Uln; общий билирубин ≤3 × uln;
  2. Функция почки: сывороточный креатинин ≤1,5 ​​× uln или оценочный клиренс креатинина ≥50 мл/мин в соответствии с формулой Cockcroft-Gault;
  3. Функция коагуляции: международное нормированное соотношение (INR) или время протромбина (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤1,5 ​​× Uln.
• Пациенты с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 7 дней до первой дозы в течение периода скрининга. Пациенты должны согласиться использовать надежные методы контрацепции от подписания формы информированного согласия до 3 месяцев после последней дозы. К ним относятся, но не ограничиваются: воздержание, вазэктомия мужской, хирургию стерилизации женского пола, эффективное внутриматочное противозачаточное устройство, эффективные противозачатые препараты.
• Пациенты должны быть в состоянии соблюдать процедуры исследования и посещения протокола.

Критерии исключения

Пациенты, встречающиеся любое из следующих состояний, не имеют права на это клиническое исследование:

• Беркитт лимфома/лейкоз, миелома плазматической клеток, плазмабластическая лимфома.
• Острый промиелоцитарный лейкоз (APL) или BCR-ABL-положительные пациенты с ОМЛ или пациенты с миелопролиферативным новообразованием (MPN).
• Использование других цитотоксических препаратов, исследуемых препаратов или других противоопухолевых препаратов в течение 14 дней или 5 периодов полураспада до первой дозы препарата исследуемого препарата (в зависимости от того, что меньше) (за исключением гидроксикарбамида и лейкафереза). Пациенты, которые получали иммунотерапию опухоли, антител или пептидное противоопухолевое лечение лекарственного средства в течение 4 недель до первой дозы исследования препарата.
• Пациенты, которые перенесли терапевтическую хирургию, кроме диагностики, биопсии или дренажных процедур в течение 4 недель до первой дозы препарата для исследования, или которые должны перенести серьезную операцию во время исследования. Для пациентов, которые прошли дренажные процедуры (например, грудный, желчный и т. Д.) и/или размещение дренажных труб в течение 4 недель до исследования препарата исследования, связанные симптомы/признаки должны быть существенно разрешены, и профилактическое/терапевтическое использование антибиотиков не требуется Полем
• Системная лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Неразрешенные токсические реакции из предыдущих противоопухолевых обработок (> NCI-CTCAE 5.0 класс 1), алопеция, пигментация, нейротоксичность или другая токсичность, оцененная исследователем как хроническая и не влияя или ниже разрешено для зачисления.
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток; Аутологичная трансплантация стволовых клеток или терапия применения иммунных клеток в течение 3 месяцев до первой дозы препарата исследуемого препарата (зрелые B-клеточные пациенты с злокачественными опухолями) или в течение 6 месяцев (AML, пациенты с MDS).
• Пациенты с лимфомой/лейкозом с участием центральной нервной системы (ЦНС).
• Дисфагия, или в анамнезе тяжелого желудочно -кишечного заболевания (например, активное воспалительное заболевание кишечника, желудочно -кишечная перфорация) с симптомами, которые не могут быть разумно контролироваться; или желудочно -кишечные заболевания, затрагивающие поглощение лекарств (например, болезнь Крона, язвенной колит, подвздошной кишки, синдром короткого кишечника) или другие условия для мальабсорбции.
• Пациенты с глазкой конъюнктивы, поражения роговицы (могут быть зарегистрированы после лечения глазных поражений).

• Пациенты с активными или нестабильными сердечно -сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, включая, помимо прочего:

  1. Тяжелый сердечный ритм или нарушения проводимости, требующие клинического вмешательства;
  2. Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, кровоизлияние коронарной/периферической артерии, инфаркт церебрального, кровоизлия перед первой дозой;
  3. Классификация функции сердца Нью -Йоркской ассоциации (NYHA) ≥II;
  4. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) <50%;
  5. Наличие торсадов де -точек, врожденного длинного синдрома QT;
  6. QTCF> 450 мс (мужчина) или> 470 мс (самка);
  7. Неконтролируемая гипертония, несмотря на оптимальное лечение (определено как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. Ст. При контроле лекарств).
• История интерстициального заболевания легких (ILD), легочный интерстициальный фиброз; или доказательство активной пневмонии на КТ грудной клетки в течение периода проверки.
• Пациенты с врожденными заболеваниями иммунной дефицита или активными аутоиммунными заболеваниями, включая, помимо прочего, активную и неконтролируемую аутоиммунную цитопению, сохраняющиеся в течение 2 недель или дольше, включая аутоиммунную гемолитическую анемию и идиопатическую тромбоцитопеническую перенос.
• Пациенты с коагулопатией (например, гемофилия).
• В настоящее время использует антикоагулянтные препараты.
• История тяжелой аллергии или аллергия на любые активные или неактивные компоненты исследуемого препарата.
• Неконтролируемая системная инфекция (вирусная, бактериальная, грибковая) в течение двух недель до первой дозы препарата исследуемого препарата; Поверхностный антиген -положительный положительный гепатит В и ДНК вируса гепатита В превышает 1000 МЕ/мл; Антитело гепатита С (HCV) положительный или HCV РНК -положительный; Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) положительно.
• Пациенты с другими первичными злокачественными новообразованиями могут быть включены в следующие состояния: вылеченные и полностью вырезанные базальные клеточные и плоскоклеточные рак кожи кожи, полностью вырезанная карцинома на месте любого типа.
• Необходимо продолжать использовать системные иммуносупрессанты или системные кортикостероиды (≥10 мг преднизон или эквивалент других кортикостероидов) в течение двух недель до исследуемого препарата.
• Использование сильных ингибиторов CYP3A или индукторов в течение двух недель до первой дозы.
• Беременные или кормящие женщины.
• Любые другие тяжелые или неконтролируемые острые или хронические заболевания или лабораторные аномалия или другие причины, которые считаются не подходящими для участия в этом клиническом исследовании исследователем.